耐药性泌乳素型垂体腺瘤的多巴胺受体激动药的治疗机制、方法及进展

于书卿，运起辉

垂体腺瘤是指发生于垂体前叶的神经内分泌肿瘤，占颅内肿瘤的15%。垂体腺瘤的功能分类法根据病理性分泌激素的不同，分为功能腺瘤及无功能腺瘤。前者又包括泌乳素腺瘤、生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促肾上腺激素腺瘤、无功能腺瘤等。垂体腺瘤虽然表现为良性肿瘤的生物学行为，但35%～40%被证明具有局部浸润特征[1]。目前，将垂体腺瘤的局部浸润作为预测肿瘤是否耐药的临床指标。耐药性泌乳素型垂体腺瘤是指经多巴胺受体激动药治疗后，腺瘤体积缩小程度不到治疗前体积的50%，和(或)其分泌的泌乳素(PRL)并未恢复正常。这两种情况既可单独出现，也可同时存在。鉴于泌乳素腺瘤占垂体腺瘤的绝大多数，且临床治疗中多巴胺受体激动药治疗失败者不在少数，故笔者主要针对耐药性泌乳素腺瘤进行讨论。

1 治疗机制

Juan等[2]在体外培养大鼠垂体细胞，根据是否存在多巴胺受体分为两个细胞系，均给予多巴胺或喹吡罗(多巴胺受体激动药)治疗，结果发现缺乏多巴胺受体的细胞系并未出现预期的抗增殖及促凋亡效应。进而在多巴胺受体阳性的细胞系中加入多巴胺受体拮抗药-氟哌啶醇，发现其可抵消多巴胺或喹吡罗介导的抗增殖及促凋亡效应。进一步的研究提示，多巴胺2受体介导的细胞凋亡与持久而显著活化的MAPK及ERK信号转导通路密切相关，通过给予相关信号转导通路的抑制药，均显著抑制多巴胺介导的细胞凋亡效应。多巴胺是下丘脑分泌的神经递质，是公认的泌乳素抑制因子，它可抑制垂体前叶泌乳素细胞分泌泌乳素，这一效应是通过泌乳素细胞上多巴胺受体的亚型-D2受体-所介导的，它在中枢神经系统及垂体中表达甚高[3，4]。排除多巴胺受体激动药吸收障碍等原因引起的治疗失败，耐药现象主要可归结为多巴胺受体的下调及受体-配体亲和力下降等。

2 治疗方法

泌乳素型垂体腺瘤首选多巴胺受体激动药作为一线治疗药物，被临床应用广泛，主要包括溴隐亭、培高利特、奎高利特、卡麦角林等[1-4]。溴隐亭因其廉价、耐受性好，临床应用最为广泛。

2.1 增加原有治疗药物剂量 多巴胺受体激动药是绝大多数泌乳素腺瘤患者首选的治疗方式，因它可成功减少泌乳素分泌至正常水平，且减少肿瘤体积作用较经蝶手术更为明显[5，6]。80%～85%的患者对多巴胺受体激动药有反应，且反应迅速而剂量小， 15%的患者表现为泌乳素水平阶段性的减少，它与药物剂量增加同步。只要在高剂量下没有不良反应出现，就没有停止增加剂量的理由[7]。

不同患者疾病控制所需多巴胺受体激动药的最低有效剂量差异性很大，对于常规治疗剂量无法控制病情的患者，可考虑增加原有治疗药物的剂量。不同患者对多巴胺受体激动药的最大可耐受剂量也存在较大差异，增加剂量应充分考虑患者的耐受情况，如头痛、头晕、困倦、恶心、呕吐、便秘、低血压等；罕见长期、高剂量溴隐亭治疗患者出现胸膜腔、心包积液，胸膜及肺纤维化和缩窄性心包炎等严重不良反应，尤其见于卡麦角林治疗的患者(规定剂量不超过2 mg/周)，虽然卡麦角林耐受性较好，即便在大剂量治疗时罕有不良反应发生，但瓣膜畸形还是不容忽略的。卡麦角林对血清素受体亲和力较低，但在大剂量时其可刺激位于心脏瓣膜上的血清素2β受体，导致成纤维细胞的多种促增殖信号转导通路激活，导致基质沉积，瓣膜畸形[7]。因此，长时间使用大剂量卡麦角林的患者，定期随访超声心动，并监测心脏瓣膜情况很有其必要性[8,9]。尤其在用药之前留存心脏瓣膜的超声心动，以便与随访时对比，尽早发现问题，防止其进一步发展至瓣膜相关性心脏病。患者复查期间如出现的症状无法用病因学解释时，也应想到高剂量药物治病的可能。

然而，一些患者在未达治疗剂量时便不能耐受，其他人即便达到较高剂量依然不能出现令人满意的治疗效果[10]。这类人群成为目前泌乳素型垂体腺瘤治疗较为棘手的问题，需要摸索新的治疗方式及药物。

2.2 更换治疗药物 尽管溴隐亭作为治疗泌乳素型垂体腺瘤的一线治疗方案，但仍有25%的患者在增加溴隐亭治疗剂量至可耐受最大剂量时激素水平仍不能恢复正常，此剂量下肿瘤体积未能缩50%的患者可达30%。对于此类的耐药性泌乳素型垂体腺瘤的患者应考虑更换治疗药物。对足量溴隐亭治疗耐药的泌乳素型垂体腺瘤的患者可考虑更换卡麦角林。

卡麦角林是一种麦角类衍生物，作为多巴胺受体激动药的一员，其抗垂体细胞增殖及促凋亡效应在多篇文献中均有报道。它对多巴胺受体的选择性更强，即与D2受体高亲和力，与D1受体、肾上腺素受体及血清素受体亲和力较低。与溴隐亭相比，其治疗效应持续时间更长，耐受性更好，更易为患者所接受。其抗增殖及促凋亡效应不仅针对泌乳素腺瘤，对垂体其他腺瘤均有一定疗效[2]。在治疗生长激素型垂体腺瘤方面，与已知的生长抑素类药物相比，具有廉价，可口服治疗的优势。Roth等[11]报道11例卡麦角林治疗生长激素腺瘤，以1～2 mg/周的剂量治疗6个月，患者的临床症状均得到不同改善，这仅是在单一药物治疗的情况下，有近50%的患者生长激素水平降低。联合生长抑素类药物治疗，各家研究机构的结果较为统一，其生长激素及IGF-1水平降低程度优于单一药物治疗[12，13]。

在治疗泌乳素腺瘤方面，就泌乳素水平降低而言，在以溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤中25%的患者泌乳素水平不能恢复正常，而在以卡麦角林治疗的患者中这一数字可降至10%～15%[14，15]。就肿瘤组织缩小情况而言，30%的泌乳素腺瘤患者经溴隐亭治疗后肿瘤体积缩小不到50%，这一情况在经卡麦角林治疗者仅为10%～15%。由此可见，不论是降低激素水平，还是缩小肿瘤体积，卡麦角林的疗效都优于溴隐亭，且不良反应更易耐受[16]。

除多巴胺受体激动药外，生长抑素类似物也可用于耐药性泌乳素型垂体腺瘤的治疗，但鉴于一代生长抑素类似物(奥曲肽及兰瑞肽)主要作用于SSTR2受体，但这一受体在泌乳素型垂体腺瘤上低表达，现仅作为多巴胺受体激动药治疗的联合药物。而作为二代生长抑素类似物的帕瑞肽以“新孤儿药”的身份获美国食品与药物管理局批准用于治疗无法手术或手术治疗失败的成人库欣病患者，虽然在耐药性泌乳素型垂体腺瘤的治疗并未获批，但鉴于其对SSTR受体作用更强且对SSTR5受体选择性更好，联合多巴胺受体激动药对于耐药性泌乳素型垂体腺瘤的治疗常有效。

2.3 内源性激素问题 内源性激素所导致的耐药情况越来越为人所关注。在部分病例中耐受的出现归因于雌性激素的替代治疗，多巴胺受体激动药的使用可使女性患者闭经情况改善并恢复排卵，因避孕要求或生育要求使用性激素，因其可促进泌乳素基因的转录，促进垂体细胞有丝分裂，下调多巴胺受体激动药的抑制效应，此外雌性激素尚可阻滞凋亡的作用[17-24]，以上所有效应协同影响泌乳素细胞，从而降低多巴胺受体激动药治疗的疗效，且泌乳素腺瘤细胞较泌乳素细胞更易受到雌性激素的影响[18]，这也就成为妊娠期泌乳素腺瘤体积迅速增大并易导致流产的重要原因[19]，是目前泌乳素型垂体腺瘤出现耐药现象的重要原因。因此，对于有生育要求的女性，促排卵药物可以使用，但要定期检测肿瘤生长情况、激素水平及视力视野、眼底检查。雄性激素导致的耐药现象极为罕见。雌激素受体抑制药及芳香化酶抑制药正在成为解决垂体腺瘤耐药问题的新方向，这方面的基础及临床研究也会越来越多。

2.4 立体定向放射治疗 与传统的放疗相比，可以在肿瘤局部提高放射线剂量，而周围神经组织的毒性反应明显降低，降低了放射性脑坏死、垂体功能低下以及继发性肿瘤的发生，且肿瘤的5年控制率上也明显提高。在临床应用中作为耐药性泌乳素型垂体腺瘤的辅助治疗方式，以及作为术后残留或复发的补充治疗等，很少有单独应用的报道。立体定向放射治疗与其他治疗方式比较，其肿瘤的控制情况比较令人满意[20]，立体定向放射治疗能够达到92%～100%的肿瘤生长控制率，而且不依赖于肿瘤功能分类[21]，5年控制率可达80%～90%，这一治疗方式对于耐药性泌乳素型垂体腺瘤的治疗较为有效，肿瘤体积缩小超过20%的患者有20%～40%，其他患者肿瘤体积并未见明显缩小。但长期随访均未见明显增大，这一治疗结果对于视神经压迫并不显著的耐药性泌乳素型垂体腺瘤患者也是相当满意的。部分患者会出现垂体功能低下、视力视野缺损等严重并发症，临床应用在一定程度上受到限制。研究发现垂体瘤手术后的肿瘤组织残余量是决定放射治疗疗效的重要因素，应尽量去除肿瘤组织是非常重要的，这样可以为立体定向放射治疗预留出足够的安全空间，避开周围的重要组织结构，如视神经、下丘脑等，使放射剂量及边界的设计更为安全有效，并能显著减少并发症的发生[22]。一般认为，适合SRS的耐药性泌乳素型垂体腺瘤与视神经的间距应该>5 mm，否则不宜选择SRS，但近年来的研究表明1～2 mm也是可以接受的[23]。

对于耐药性垂体腺瘤而言，立体定向放射治疗并不能使大多数患者血清激素水平降至正常[24]，即患者不能获得内分泌缓解，它往往适用于辅助药物治疗控制肿瘤生长及过度激素分泌。

药物治疗一般不会导致垂体功能低下，与立体定向放射治疗联合可以优势互补、效应增强，但药物治疗不能和放射治疗同时进行，因为抗内分泌药物的抗肿瘤细胞代谢小欧营可降低肿瘤对立体定向放射治疗的敏感性[25]。药物治疗与放射治疗的最适间隔时间尚未明确，有研究认为，多巴胺激动药应在放射治疗前2个月停用，长效生长抑素奥曲肽在放射治疗前6个月，速效生长抑素制药在放射治疗前6周停用[26]。总之，耐药性泌乳素型垂体腺瘤的立体定向放射治疗应在最大限度控制肿瘤生长的基础上在最短的时间内最大限度地使激素水平恢复正常。同时，尽量减少治疗并发症并尽可能地保护垂体正常的内分泌功能[27]。

3 治疗进展

替莫唑胺是1987年合成的口服二代烷化药[28]，对血脑屏障有很好的通透性，且与其他烷化药相比，可通过口服管理，药物代谢动力学较少为进食所干扰，较为方便。替莫唑胺为无活性前体药物，在体液的生理pH下，即自发水解为5-(3-甲基二氮烯-1-基)咪唑-4酰胺(MITC)这一活性药物，通过在鸟嘌呤6位氧引入甲基，使甲基化的鸟嘌呤与胸腺嘧啶错配，进而在细胞错配修复系统监察效应下导致细胞凋亡，从而发挥其细胞毒作用[29]。

替莫唑胺原本作为治疗神经系统恶性胶质瘤的一线治疗药物。鉴于它非细胞周期依赖性细胞毒作用，近年来被应用于治疗增殖速度相对缓慢的垂体腺瘤。理论上，MGMT与其启动子CpG岛的甲基化程度、替莫唑胺的治疗效果呈负相关性，但这并未被有关学者的临床研究所证实[30]，原本可预测恶性胶质瘤对替莫唑胺治疗反应性的MGMT及其启动子甲基化状态对垂体腺瘤似乎并不适用，其中可能有其他信号转导机制及因子的参与，使预测因素变得复杂。

有研究提示，对替莫唑胺治疗敏感的患者，临床症状改善迅速，包括肿瘤体积缩小、占位效应减轻及血浆激素水平迅速回落[30]。在MRI表现为坏死与出血、囊便及萎缩，这在最初治疗的2个月内即可观察到。目前替莫唑胺治疗耐药性垂体腺瘤的瓶颈在于如何挑选对治疗敏感的患者，即缺乏预测治疗反应性的指标。替莫唑胺治疗的标准方案为5.28方案，即以28 d为1个周期，每日剂量150～200 mg/m2，连服5 d，休息23 d后进入下1个周期，至少服药4～6个周期。越来越多的研究提示，替莫唑胺的疗效呈方案依赖性，改变剂量及给药方案可以提高疗效。替莫唑胺在持续低剂量治疗时其抗血管生成及MGMT消耗作用可以得到充分发挥。基于细胞增殖的Norton-Simon模型，低剂量、短间隔密集给药的治疗方案使治疗间期肿瘤细胞增殖的机会最小化。进而衍生出50 mg/m2的28.28方案，150 mg/m2的7.14方案及85～100 mg/m2的21.28方案。但目前仍以5.28方案较为常用。

综上所述，耐药性泌乳素型垂体腺瘤是临床上较为常见但又非常棘手的问题，首先要排除药物服用、吸收障碍及其他药物相互作用的影响。在患者可耐受的限度内，逐渐增加治疗剂量，密切观察肿瘤生长的控制情况及激素水平的回落，注意高剂量药物治疗所带来的的不良反应；对上述治疗方法无效的患者可考虑更换其他药物或联合治疗，如对于大剂量溴隐亭耐药的患者可考虑更换卡麦角林，或联合生长抑素类似物进行治疗，并且注意患者是否服用性激素类药物。如果患者的病情仍无法控制，可考虑立体定向放射治疗。对于上述方法治疗效果欠佳的患者，可考虑实验性服用替莫唑胺治疗。

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