特发性膜性肾病的临床特征与治疗策略

王 倩，高 燕，李林倩，李向萌，陈玉杰，张海松，邢 亮

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是成人肾病综合征最常见病因之一，病因未明者称为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)。IMN临床表现多样，预后差别较大，有33.3%患者可自行缓解，也有一部分患者随着疾病进展，肾功能进行性恶化，最终发展至终末期肾病。近年来，IMN的发病率在逐年增高，因此，提高及完善临床对IMN的认识尤为重要。本研究对IMN患者的临床、病理资料进行回顾性分析，旨在为临床提供经验性指导及借鉴。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015-07至2017-06河北大学附属医院肾内科住院行肾穿刺活检术明确诊断为IMN的患者336例，均排除病毒性肝炎、肿瘤等各种原因所致的继发性膜性肾病，入选患者均有完整病史、临床及病理资料。按照年龄分为青年组(<40岁)、中年组(40～60岁)、老年组(>60岁)3组；按照病理分期分为Ⅰ期、Ⅰ-Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ-Ⅲ期及AMN共5组。

1.2 方法 收集患者一般资料，24 h尿蛋白、肌酐等生化指标。采用2009年慢性肾脏病流行病学合作组(CKD-EPI)公式[1]，计算eGFR。病理诊断分期参考邹万忠《肾活检病理学》[2]膜性肾病分期标准。肾小球节段性硬化、球性硬化参照IgA肾病Katafuchi积分标准[3]。硬化积分：按照节段性或球性硬化肾小球占小球总数的百分比，分为0～4分。0分：无，1分：<10%，2分：10%～25%，3分：25%～50%，4分：>50%。肾小管-间质病变包括肾小管萎缩、间质炎性细胞浸润、间质纤维化。回顾性分析患者的一般资料、临床表现及病理特征，按年龄分组比较临床病理特征，按不同病理分期进行临床指标的比较。

2 结 果

2.1 一般资料 行肾穿刺活检共513例，其中IMN 336例，占65.5%。336例中，男207例，女129例，男女比例1.6∶1。年龄16～74岁，平均(48.4±13.1)岁。城镇75例，乡村261例，城乡比例0.29∶1。农民283例(84.2%)，工人14例(4.2%)，学生7例(2.1%)，教师4例(1.2%)，公务员2例(0.6%)，公司职员14例(4.2%)，其他12例(3.6%)。经比较，农民患者构成比显著高于其他职业(P<0.05)。发病季节方面：春季94例(28.0%)，夏季84例(25.0%)，秋季82例(24.4%)，冬季76例(22.6%)，春季发病构成比高于其他季节，但差异无统计学意义。

2.2 临床表现 肾病综合征257例(76.5%)，慢性肾炎综合征52例(15.5%)，单纯性蛋白尿23例(6.8%)，伴高血压者151例(44.9%)，伴肾衰竭者3例(0.89%)，伴镜下血尿者177例(52.7%)，其中，肾病综合征构成比显著高于其他临床表现类型(P<0.05)。

2.3 病理特征 病理分期以Ⅰ期为主，占58.6%，未见Ⅳ期患者。光镜下伴有肾小管-间质损害者212例。免疫荧光检查显示，免疫复合物沉积以IgG和C3沉积为主(表1)。

表1 336例特发性膜性肾病患者的病理特征

2.4 各年龄组比较 各年龄组发病例数分别为青年组89例(26.5%)、中年组176例(52.4%)、老年组71例(21.1%)。老年组与青、中年组比较，伴高血压者较多，差异有统计学意义(P<0.05)；中年组与青年组、老年组比较，男性比例较低，镜下血尿比例较高，差异有统计学意义(P<0.05)；随年龄增高，eGFR逐渐下降(P<0.05，表2)；3组患者舒张压、贫血、白蛋白、血肌酐、总胆固醇、三酰甘油、肾小球硬化积分差异无统计学意义。

2.5 不同病理分期比较 随病理分期加重，贫血患者比例逐渐增多，肾小球硬化积分逐渐增高(P<0.05)；各病理分期在男性比例、高血压、血尿、24 h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、eGFR上差异无统计学意义(表3)。

临床资料青年组(n=89)中年组(n=176)老年组(n=71)男性(n;%)60(67.4)94(53.4)①53(74.6)②高血压(n;%)34(38.2)73(41.5)44(62.0)①②收缩压(mmHg)131.1±15.5134.1±18.8140.8±20.2①舒张压(mmHg)83.7±10.783.5±12.882.1±11.324h尿蛋白(g)8.0±4.68.2±5.66.0±3.4②白蛋白(g/L)23.3±6.524.9±5.623.3±6.3贫血(n;%)7(7.9)25(14.1)7(9.9)血尿(n;%)33(37.1)113(64.2)①31(43.7)肌酐(μmol/L)64.1±15.164.0±20.366.9±20.6尿酸(μmol/L)392.6±94.7358.6±91.5①335.8±72.3①总胆固醇(mmol/L)7.5±2.37.2±1.97.6±1.9三酰甘油(mmol/L)2.8±2.22.8±1.92.3±1.9eGFR[ml/(min·1.73m2)]119.6±13.1103.6±14.5①92.2±14.6①②MNⅠ(n;%)38(42.7)110(62.5)49(69.0)MNⅠ-Ⅱ(n;%)15(16.9)20(11.4)10(14.1)MNⅡ(n;%)29(32.6)38(21.6)8(11.3)MNⅡ-Ⅲ(n;%)1(1.12)4(2.3)3(4.2)MNⅢ(n;%)1(1.12)00AMN(n;%)5(5.62)4(2.3)1(1.4)肾小球硬化积分(分)0.29±0.760.18±0.480.23±0.54

注：与青年组比较，①P<0.05；与中年组比较，②P<0.05

临床资料Ⅰ期(n=197)Ⅰ-Ⅱ期(n=45)Ⅱ期(n=75)Ⅱ-Ⅲ期(n=8)AMN期(n=10)男性(n;%)123(62.4)31(68.9)42(56.0)5(62.5)5(50.0)年龄(岁)50.8±11.846.1±12.742.9±13.5①53.5±8.9②48.0±14.2高血压(n;%)90(45.7)20(44.4)30(40.0)6(75.0)4(40.0)贫血(n;%)14(7.1)4(8.9)12(16.0)①4(50.0)①③4(40)①③血尿(n;%)101(51.3)24(53.3)41(54.7)6(75)5(50)24h尿蛋白(g/24h)7.3±4.88.8±4.68.0±5.26.9±5.610.5±7.6白蛋白(g/L)25.2±5.820.8±6.0①23.2±6.325.3±3.6 23.2±5.2血肌酐(μmol/L)62.9±15.068.9±17.663.7±19.365.9±19.393.0±57.6eGFR[ml/(min·1.73m2)]105.2±14.2103.7±20.4109.4±17.199.0±17.885.8±39.6硬化积分(分)0.13±0.370.16±0.430.25±0.551.00±1.20①②③1.40±1.65①②③

注：与Ⅰ期组比较，①P<0.05；与Ⅱ期组比较，②P<0.05；与Ⅰ-Ⅱ期组比较，③P<0.05

3 讨 论

国内研究显示，近年来IMN在原发性肾小球疾病中所占的比例从16.8%上升至29.6%[4]，呈明显上升趋势。本研究选取我院行肾穿刺活检的513例患者中，诊断为IMN的为336例，占65.5%，远高于国内水平。IMN好发于成年男性，常因水肿、大量蛋白尿就诊。本研究结果发现，IMN男女比例为1.6∶1，发病年龄主要在40～59岁，城乡患者比例为0.29∶1，农民所占比例显著高于其他职业，考虑可能与农民接触农药等有毒有害物质的机会多，且防护措施欠佳有关，亦不排除人口结构的影响。本研究显示IMN的发病以春季居多，但差异无统计学意义，该病的发生是否与季节、环境因素有关，尚需进一步的探讨。

IMN患者70%～80%表现为肾病综合征，15%～55%伴有高血压，镜下血尿发生率为30%～50%，但肉眼血尿罕见，<10%患者起病时有肾功能不全[5]。本研究结果发现肾病综合征占76.5%、高血压44.9%、伴肾功能不全少见，与国内外报道基本一致。镜下血尿(52.7%)比例较高，可能与检测方法逐渐精确有关。中老年组较青年组血尿发生率高，同时随着病理分期增高，血尿发生率亦逐渐增加。血尿在IMN中的临床意义尚需进一步研究。本研究中，老年患者高血压比例明显增高，以收缩压增高为主，除肾脏本身的因素外，考虑可能与老年患者血管弹性差、脏器调节能力下降有关。

MN病理改变主要为肾小球毛细血管袢基底膜上皮侧免疫复合物沉积，破坏基底膜正常结构，引起血浆内物质外漏增多，早期可表现为选择性蛋白尿，晚期则为非选择性蛋白尿；肾小管-间质在早期基本正常，晚期可发生肾小管萎缩，血管壁增厚及间质纤维化[5]。国内外许多研究报道，IMN患者病理分期以Ⅰ期、Ⅱ期居多[6,7]。免疫荧光以IgG、C3于肾小球毛细血管壁呈颗粒状沉积为特征性表现，若免疫荧光以IgG1、IgG2为主或以IgG1为主并出现C4和C1q沉积，需仔细排除继发性膜性肾病的可能[8]。本研究发现患者病理分期以Ⅰ期居多，与国内外报道一致。63.1%的患者伴有肾小管-间质病变，随肾脏病理分期的加重，肾小球硬化逐渐加重。有研究报道，肾小管间质病变是肾脏病恶化进展的重要预测因子。左科等[9]研究217例特发性膜性肾病患者后发现，肾小管-间质病变是进展至终末期肾脏病(ESRD)的高危因素，多因素分析亦证实肾活检时存在肾小管间质慢性病变和肾功能下降是膜性肾病的独立危险因素。因此，对于老年、男性、大量蛋白尿、病理分期较高、伴有肾小管及间质纤维化的IMN患者需要给予更积极的干预。

目前，IMN患者均需接受控制血压、改善水肿、预防心血管及血栓栓塞事件发生的非手术治疗，在此基础上，根据患者情况制定个体化治疗方案。临床研究显示，单独应用糖皮质激素治疗IMN无效，免疫抑制药已广泛应用于中高危肾功能恶化的患者。如果符合免疫抑制治疗的标准，2012KDIGO指南推荐[10]，首选烷化剂(环磷酰胺)联合糖皮质激素治疗6个月，不耐受烷化剂的患者可用钙调磷酸酶抑制剂作为替代治疗。利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)作为治疗IMN的新型药物，已有部分研究证实其疗效，但仍需大规模、前瞻性的随机对照研究证实其长期应用的安全性。近年来，M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2receptor，PLA2R)在IMN患者血清中被测出，IMN被认为是一种针对PLA2R的自身免疫疾病[11]，我们期待IMN的发病机制研究取得的重大进展，以便为IMN提供新的治疗策略。

[1] Soares A A，Eyff T F，Campani R B，etal. Glomerular filtration rate measurement and prediction equations[J].Clin Chem Lad Med，2009，47:1023-1032.

[2] 邹万忠.肾活检病理学[M].3版.北京:北京大学医学出版社，2014：79-81.

[3] Katafuchi R，Kiyoshi Y，Oh Y，etal.Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy：its usefulness and limitation[J].Clin Nephrol，1998，49(1)：1-8.

[4] Zhu P，Zhou F D，Wang S X，etal.Increasing frequency of idiopathic membranous nephropathy in primary glomerular disease：a 10-year renal biopsy study from a single Chinese nephrology centre[J].Nephrology(Carlton)，2015，20(8)：560-566.

[5] Nachman P H，Jennette J C，Falk R J. MembranousGlomerulopathy[M]//Brenner BM.Brenner and Rector’sThe Kidney.9th ed.Boston，USA：Saunders，2012：1121-1131.

[6] Cattmn D. Management of membranous nephropathy: when and what fortreatment[J].J Am Soc Nephml，2005，16(5)：1188-1194.

[7] 刘春凤，刘 红，方 艺，等. 413例成人特发性膜性肾病(IMN)临床及病理分析[J].复旦学报(医学版)，2013，40(5)：516-522.

[8] 章友康，李 英.膜性肾病的诊断与治疗[J].中华肾病研究电子杂志，2013，2(1)：5-10.

[9] 左 科，吴 燕，李世军，等.中国特发性膜性肾病患者长期预后及危险因素分析[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2011，20(1)：7-11.

[10] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis[J].Kidney International，2012，2(2):139-274.

[11] Beck L H,Bonegio R.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med，2009，361(1):11-21.