白藜芦醇软胶囊对2型糖尿病患者血糖变异及胰岛素抵抗的影响

张 娴,刘 莉

血糖变异性是2型糖尿病患者并发症发生、发展的重要因素[1]。胰岛素抵抗是50%～80%的2型糖尿病患者的致病原因[2]。两者与2型糖尿病病程交错并存，也是2型糖尿病发生发展加重的原因之一[3]，随着现代工作节奏加快以及生活方式的改变其2型糖尿病患病率逐年攀升。继糖尿病患者病程的延长，用药量随之增多，探索有一定疗效的中药或具有重要意义。白藜芦醇在动物试验方面报道较多，临床应用尚少报道，我们选择2型糖尿病患者在基础治疗同时加用不同剂量的白藜芦醇软胶囊，比较患者治疗前后餐后血糖变异及胰岛素抵抗变化，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2013-03至2015-11我院就诊的糖尿病患者80例，按随机数字表法将其分为4组，每组20例，A组男12例，女8例，平均 (57.5±5.9)岁，糖尿病病程 (12.13±4.5)年, B组男11例，女9例，平均(58.3±5.7)岁，糖尿病病程(11.11±3.5)年，C组男12例，女8例，平均(58.4±4.8)岁,糖尿病病程 (12.13±4.4)年， D组男13例，女7例，平均(57.6±5.7)岁，糖尿病病程(12.14±4.5)年，4组在年龄、性别、糖尿病病程上差异无统计学意义,具有可比性。

1.2 诊断及纳入标准 纳入患者均遵从 1999 年世界卫生组织指定的诊断标准：(1)有典型症状+空腹血糖≥7.01 mmol/L；(2)有典型症状+随机血糖值≥11.1 mmol/L；(3)无典型症状+空腹血糖≥7.01mmol/L+糖耐量试验2h血糖≥11.1 mmol/L；(4)无典型症状+随机血糖值≥11.1 mmol/L+糖耐量试验2h血糖≥11.1 mmol/L。空腹为至少8 h内无能量摄入。以上4 项具备任意一项均可诊断为糖尿病。

1.3 排除标准 (1)1型糖尿病患者；(2)糖尿病急性并发症发病2个月内者；(3)合并感染者；(4)妊娠或哺乳期妇女；(5)不同意签署参加试验同意书的患者、可能对本试验药物过敏及不能耐受者。本研究通过武警云南总队医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.5 药物及服药方法 所有患者基础治疗相同，包括糖尿病健康教育、适量运动、严格控制饮食[优质低蛋白、蛋白质总量≤0.8 g/(kg·d)], 胰岛素及降糖药。其中，A、B、C组在此治疗上给予白藜芦醇软胶囊(成都普瑞法科技开发有限公司，批号：20130409，单味药，纯度大于95%)具体治疗如下:A组口服白藜芦醇软胶囊250 mg,2次/d， B组口服白藜芦醇软胶囊350 mg, 2次/d， C组口服白藜芦醇软胶囊500 mg, 2次/d，3组均服用12周。D组为对照组，仅进行基础治疗。

2 结 果

2.1 临床资料比较 比较各组年龄、性别、舒张压、BMI比较，差异无统计学意义。治疗前与12周末各组的血压、血脂、BMI、血糖的比较,血压、血脂、BMI治疗前后自身比较无差异。C组空腹血糖治疗前与12周末自身比较有统计学意义(P<0.05)，其他几组无明显统计学差异(表1)。

2.2 FPG、HbA1c、餐后血糖、血糖变异性、血糖标准差变化 治疗前FPG、FINS、HbA1c、三餐后血糖、血糖变异性、血糖标准差均数接近，治疗12周后A组、B组和D组FPG、FINS、HbA1c、餐后血糖、血糖变异性、血糖标准差无明显变化。C组FPG、FINS、HbA1c、三餐后血糖、血糖变异性、血糖标准差有明显变化，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 治疗前后胰岛素抵抗指数比较 A、B组治疗1、3、8、12周末与治疗前与D组比较，差异无统计学意义，C组治疗第12周末与治疗前及与D组比较，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

比较指标A组B组C组D组年龄(岁)57.5±5.958.3±5.758.4±4.857.6±5.7n(男/女)15(8/7)15(9/6)15(7/8)15(8/7)BMI(kg/m2) 治疗前23.56±3.2823.96±3.3925.14±4.3224.86±3.45 治疗后24.32±3.2423.73±3.4725.15±4.4724.77±3.38收缩压(mmHg) 治疗前122.33±4.30136.64±6.38125.45±5.13121.21±6.25① 治疗后123.26±3.50124.76±6.45126.45±5.22121.56±4.38舒张压(mmHg) 治疗前83.62±3.5682.34±3.4283.47±3.5184.43±4.68 治疗后83.53±3.7682.36±3.3184.43±3.4683.45±4.57三酰甘油(mmol/L) 治疗前2.01±0.842.08±0.632.08±0.522.02±0.75 治疗后2.06±0.532.01±0.232.01±0.522.04±0.63胆固醇(mmol/L) 治疗前5.20±0.275.02±0.535.20±0.344.72±0.45 治疗后5.32±0.874.58±0.535.15±0.564.42±0.87空腹血糖(mmol/L) 治疗前8.26±1.568.73±1.628.65±1.588.85±1.82 治疗后8.24±1.768.84±1.527.11±1.79①8.20±1.32

注：与治疗前比较， ①P<0.05

分组平均血糖餐后2h血糖早餐午餐晚餐24h血糖差值FISNHbA1c血糖变异性血糖标准差A组 治疗前10.82±1.4210.98±1.4410.97±1.3411.68±1.254.63±1.2420.83±1.337.57±1.312.75±1.432.23±1.25 治疗后10.75±1.6510.53±1.3210.88±1.4611.11±1.244.52±1.3320.81±1.247.46±1.133.23±1.222.41±1.26B组 治疗前10.43±1.5310.36±1.2710.21±1.3611.81±1.364.13±1.3621.14±1.307.46±1.153.46±1.352.53±0.34 治疗后10.57±1.6510.24±1.4210.87±1.2511.21±1.264.24±1.2520.86±1.627.46±1.133.54±1.261.65±0.22C组 治疗前10.65±1.2210.38±1.1710.26±1.4211.35±1.544.42±1.5421.42±1.367.37±1.533.53±0.262.53±0.34 治疗后8.74±1.648.37±1.268.35±1.339.26±1.322.31±1.2116.57±1.146.36±1.482.31±0.351.65±0.22D组 治疗前10.56±1.4310.47±1.2610.17±1.5311.83±1.364.83±1.3621.52±1.537.56±1.633.42±0.372.42±0.41 治疗后10.32±1.5410.18±1.2210.96±1.6211.25±1.534.25±1.5320.76±1.757.32±1.443.35±0.242.40±0.42F2.2422.5133.3613.6422.2562.2383.4272.4252.532P0.0350.0260.0130.0160.0240.0270.0150.0200.023

注：A组口服白藜芦醇软胶囊250 mg, B组口服白藜芦醇软胶囊350 mg,C组口服白藜芦醇软胶囊500 mg,D组为基础治疗

2.4 治疗前后胰岛素敏感指数比较 A、B组治疗1、3、8、12周末与治疗前与D组比较，差异无明显变化，C组治疗第12周末与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

2.5 不良反应 白藜芦醇软胶囊说明书有失眠、关节痛等不良反应，A、B、C组治疗的不同剂量中，无上述情况发生，也无因故停药者，患者的多食、多饮、乏力、多汗等多有好转，且血糖波动较小。

分组治疗前治疗后1周治疗后3周治疗后8周治疗后12周tPA组4.13±1.254.82±1.364.23±1.214.13±1.323.13±1.421.3450.135B组4.23±1.254.35±1.304.26±1.344.41±1.514.25±1.311.1510.326C组4.52±1.354.51±1.314.62±1.423.56±1.442.11±1.343.2540.011D组4.57±1.444.43±1.424.35±1.464.52±1.404.53±1.411.4360.321

注：A、B、C组为基础治疗加不同剂量白藜芦醇软胶囊；D组为基础治疗

分组治疗前治疗后1周治疗后3周治疗后8周治疗后12周tPA组-3.13±1.42-3.72±1.32-3.25±1.25-3.52±1.46-3.24±1.211.4510.145B组-3.43±1.53-3.34±1.42-3.32±1.53-3.43±1.53-3.41±1.531.3230.346C组-3.54±1.25-3.35±1.34-3.65±1.35-3.02±1.43-2.65±1.223.3610.011D组-3.43±1.42-3.62±1.45-3.57±1.34-3.44±1.32-3.82±1.261.3620.341

注：A、B、C组为基础治疗加不同剂量白藜芦醇软胶囊；D组为基础治疗

3 讨 论

传统认为糖尿病的治疗多倾向于药物降血糖，随着近年来糖尿病病理生理机制研究的不断深入，逐渐认识到糖尿病慢性并发症的发生发展除了与血糖整体水平升高有关外，血糖变异性也显得十分重要。有研究认为，血糖变异性是糖尿病患者全因死亡率、心血管死亡率、癌症死亡率的独立预测指标[4]。平均空腹血糖变异性或许是总死亡率的预测指标，在实际临床中，对于2 型糖尿病患者选择降糖方案时，不仅要降糖达标，也要关注降糖过程，减少血糖变异性带来的危害。一般情况下，糖尿病血糖变异性较小的患者其微血管并发症发生率会明显较低[5]。目前较提倡早期联合药物治疗，使其不同药物之间的作用相互协同，稳定患者的血糖，从而降低使得因药物单纯降低空腹血糖而未控制血糖变异性造成的不良反应[6]。血糖变异性对糖尿病患者造成损害的潜在机制目前还不清楚，有研究血糖变异性造成的氧化应激、细胞凋亡及机体细胞内环境改变可能在预后不良的糖尿病患者中扮演着重要作用[7]，血糖变异性对机体的危害程度远大于高血糖，因为机体组织细胞对稳定的高血糖环境具有一定的适应能力，形态功能受损程度相对较轻，而处于大幅度血糖波动的环境时，由于适应能力欠缺，会加速细胞形态和功能的损害[8]。

HOMA-IR是指人体内胰岛素受体对胰岛素敏感性降低，在同等量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平，表现为靶器官或靶组织如肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性或反应性降低。在2型糖尿病患中，HOMA-IR和胰岛β细胞功能损害多共同存在，谁占主导难以阐明[9]。胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌功能受损是2型糖尿病两个最重要的病理生理学因素。但二者在2型糖尿病发病过程中哪一个是始动因素尚不十分明了。有学者认为在大多数2型糖尿病患者胰岛素抵抗发生最早[10],为了维持血糖水平稳定, 胰岛β细胞不得不分泌更多的胰岛素进行代偿, 但长期的胰岛素抵抗终会使β细胞不堪重负, 其胰岛素分泌达到顶峰后逐渐减少, 一旦代偿性的胰岛素分泌不能与胰岛素抵抗相平衡, 血糖就不可避免地升高, 从而发生糖尿病[11]。

2型糖尿病患者50%～80%存在HOMA-IR，HOMA-IR是多种疾病的危险因子，也是2型糖尿病患病的危险因子之一，与2型糖尿病并发症的发生、发展、及预后密切相关[12]。将HOMA-IR分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，有其实用性及对临床治疗后评价的客观性，本课题均系常规治疗的糖尿病患者，HOMA-IR级别多Ⅱ级，经白藜芦醇治疗后降为Ⅰ级，笔者认为HOMA-IR降低是白藜芦醇有稳定血糖或改善血糖变异的结果。因HOMA-IR的多种算法均与血糖值相关，控制血糖或稳定血糖后，HOMA-IR值自然降低。糖尿病时胰岛β细胞多有损伤，胰岛β细胞功能损害的主要原因是高血糖、血糖波动性和脂毒性[14]。长时高血糖或血糖变异性增高而降低胰岛β细胞葡萄糖运载体2的水平及对血糖的感应能力从而影响胰岛β细胞的胰岛素产生和释放；与此同时损害胰岛β细胞的能量代谢；加快胰岛β细胞凋亡，干扰胰岛素基因的转录和翻译等，终使胰岛β细胞功能受损。脂毒性则是通过高水平的游离脂肪酸在胰岛β细胞中堆积或引起诱导型一氧化氮增加或激活过氧化物酶体增殖活化受体γ等方面致使胰岛β细胞凋亡[14]。因此糖尿病在降血糖的同时，注意保护胰岛β细胞的功能，白藜芦醇的配合使用能较好解决这一问题。

白藜芦醇是一种天然的多酚类化合物，1940年，日本科学家高岗从白藜芦中分离出了白藜芦醇，后在多种中草药和其他植物中均能提取。目前，在动物层面对白藜芦醇的研究较多 ，确有其广泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤、抗辐射、降血糖、降低血脂、对抗血小板聚集等作用[12]。

本研究用不同剂量的白藜芦醇软胶囊分组协助治疗2型糖尿病患者60例，与常规治疗组20例患者进行比较研究，结果显示A、B、C组患者在改善FPG、HbA1c、餐后血糖、血糖变异性、血糖标准差方面与剂量及时间有关，服用白藜芦软胶囊醇1000 mg/d时，C组疗效明显优于A、B、D组，治疗12周后C组与治疗前比较FPG下降1.57 mmol/L，ISN下降4.85，HbA1c下降1.01%,平均血糖下降1.91 mmol/L，早餐后2 h血糖波动值2.01 mmol/L, 中餐后2 h血糖波动值1.91 mmol/L，晚餐后2 h血糖波动值2.09 mmol/L，24 h血糖差值为2.11 mmol/L,血糖变异性下降1.22,mmol/L，血糖标准差下降0.88，差异有统计学意义。D组治疗前后自身比较，无统计学意义。C组与D组治疗后比较差有统计学意义。C组的HOMA-IR由治疗前的Ⅱ级均在治疗后降为Ⅰ级， C组明显优于D组，差异有统计学意义，说明白藜芦醇软胶囊对FPG、ISN、HbALc、HOMA-IR、ISI、平均血糖值、血糖变异性、血糖标准差有治疗或改善作用，同时对胰岛β细胞有保护作用，提高胰岛素敏感性。

总之，服用白藜芦醇软胶囊 750～1000 mg/d，治疗10～12周后，对糖尿病患者发挥降血糖或稳定血糖作用，且不良反应少，在稳定血糖的同时，使患者三餐后血糖的波动减少，血糖变异性及血糖标准差均值下降，HOMA-IR的等级降低，ISI敏感性提高，白藜芦醇软胶囊是糖尿病患者联合治疗的较好选择。

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