P物质在痛觉调节作用的研究进展

张 欢，付立波，周 慧，徐宗建，郑书君，李佳莹

(长春师范大学生命科学学院，吉林长春 130032)

1 P物质

1.1 P物质的来源和结构组成

P物质(substance P，SP)是速激肽家族(tachykinin，TK)的一员，在生物体内有着十分广泛的分布，P物质在脑中主要分布于皮质下区，结构组成上具有共同的TK家族标志的末端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)，通过与特定的P物质受体相互结合来发挥生物学效应。P物质于1931年在马的脑提取液和肠提取液中被发现，由于该物质能够促进肠平滑肌细胞收缩，促进血压下降，被认为拥有强大的功效，因此被命名为substance P[1]。P物质为速激酶家族成员，在哺乳动物中，目前已知的速激肽有五种，分别为神经激肽A、神经激肽B、神经肽K、神经肽Y和P物质[2]。上个世纪七十年代，Chang和Leeman从牛下丘脑中分离纯化了P物质，之后又由Tregear等学者确定了P物质是一种由11个氨基酸组成，其序列为H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2[3]。P物质的分子式为C63H98N18O13S，分子量为1347.63。

1.2 P物质的分布

P物质在生物内有广泛的分布，大量研究表示，P物质在中枢中主要存在于细的有髓鞘的Aδ传入纤维和无髓鞘的C传入纤维中，这两类传入纤维同时也是伤害性感受器。P物质在背根神经节中被合成之后，利用快速轴浆运输的方式同时向初级传入中枢和外周进行运输。P物质几乎在全身各部位都有分布，在外周神经系统中，P物质主要被定位于初级传入神经元、呼吸道、胃肠道、生殖道、皮肤等部位。在外周中，P物质含量最高的部位是脊神经节和颈交感神经干。在脑中，P物质则主要位于皮质下区，而在延髓的含量中等[4]。

1.3 P物质的受体

与其他神经递质一样，P物质也需要与对应的受体相结合才能发挥特定的生物学效应。目前已知的TK受体主要有NK-1、NK-2、NK-3等，以上三种主要受体均为G蛋白耦联受体，可激活磷脂酶C而使得三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)增加。但由于三种受体与不同速激肽结合的亲和力不同，把与P物质亲和力最高的NK-1受体称为P物质受体(SPR)，但是并不意味着P物质只能与SPR结合，在高浓度或者特殊情况下，TK家族可以和三种受体的任何一种相结合，产生生物学效应[5]。关于P物质受体NK1，有实验发现，使用NK-1的选择性拮抗剂，可以使电刺激后脊髓背角浅层释放的P物质数量增加，这表明NK-1可能反馈性的抑制P物质的释放[6]。

[指导教师]付立波(1965- )，男，教授，博士，硕士生导师，从事痛觉生理学研究。

2 P物质的痛觉调节作用研究

2.1 P物质传递痛觉的原因

由于P物质在脊髓背角中有很高浓度的分布，所以学者认为其在感觉传递方面有作用，目前主要认为P物质参与对痛觉的传递。在早期研究中，P物质被认为参与传递痛觉的原因有：第一，有证据表明NK-1的拮抗剂可以协同作用的方式抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)参与到痛觉传递；第二，P物质的主要受体NK-1在被认为参与痛觉传递的解剖部位有分布[7]；第三，利用辣椒素预处理实验动物(辣椒素具有对传入神经C纤维的毒性作用)，发现P物质在初级传入神经中的数量下降，并且动物的痛阈上升[8]。

2.2 P物质在痛觉传递方面的双重作用

P物质在中枢释放后引起的是致痛效果还是镇痛效果，在早期的实验中结果并不统一。20世纪80年代，Yasphal等在实验中曾向大鼠蛛网膜下注射P物质，发现在1分钟以内，P物质表现为强致痛效果，但是在5～10分钟后却表现为镇痛效果。因此Yasphal认为P物质的直接效果可能是致痛，之后通过诱导其他物质释放，间接达到了镇痛效果。之后，朱丽霞等向脊髓背角注入P物质，发现其对伤害性神经元即有激活又有抑制效果，由此提出P物质在脊髓水平的痛觉传递中具有双重作用[9]。

2.2.1 P物质致痛

在外周，当伤害性感受器被激活时，细纤维末梢会释放P物质，释放的P物质进入组织液中刺激肥大细胞和血小板，使它们分别释放组胺和5-羟色胺(5-HT)，5-HT可以激活临近的其他伤害性感受器，进一步加强其作用，导致即使刺激停止，疼痛效果依然存在，并且使伤害性感受器兴奋阈值下降，即产生痛觉过敏[10]。

2.2.2 P物质镇痛

在王晓琳等的研究中，将荧光金注射到大鼠的中缝大核后，发现荧光金逆行标记的P物质阳性神经元主要分布于楔形核、中缝背核和导水管周围灰质外侧部；将生物素化的葡聚糖胺(BDA，顺行性追踪剂)注射至上述三个核团，可在延髓吻段腹内侧部发现部分BDA标记的终末呈P物质阳性，这些终末和NK-1受体阳性神经元有十分紧密的接触。鉴于以往研究中关于楔形核、中缝背核和导水管周围灰质外侧部的功能和延髓吻段腹内侧部在下行抑制系统的特殊作用，可以推测来自上述三个核团的P物质参与到了中枢内源性下行抑制系统，通过延髓吻段腹内侧部的神经元中继，表达镇痛作用[8]。

另外，在脊髓水平也有P物质参与镇痛作用的证据。朱丽霞等利用对氯苯丙氨酸来抑制5-HT合成，但是刺激中缝大核后发现仍然可以抑制脊髓背角的伤害性反应，并且这一抑制作用可以被提前注入的P物质拮抗剂阻断，说明来自下行途径的P物质参与到了对脊髓背角伤害性反应的抑制中[11]。

在Nakatsuka等的研究中，他们发现P物质在脊髓背角的第五层中可能发挥前馈抑制作用[12]。脊髓背角是伤害性感受传播和调制的重要区域，他们对这个区域进行了膜片钳记录。当初级传入神经元被短暂刺激时，从脊髓背角第五层神经元中检测到了兴奋性突触后电流，用犬尿喹啉酸可以阻断这种电流。这时可以发现刺激同样也诱发了抑制性突触后电流，这些抑制性突触后电流是由谷氨酸能突触介导的前馈抑制驱动。然而，当施加长时间刺激(5μA，20Hz，1min)时，发现这种抑制性突触后电流的频率和幅度稳定而持久的增加，这说明了一种不由谷氨酸驱动的前馈抑制途径。他们测试了初级传入纤维释放的几种可能的递质，包括甘丙肽(Galanin)，神经肽Y(NPY)，降钙素基因相关肽(CGRP)，生长抑素，发现抑制性突触后电流没有增加。然而发现在谷氨酸受体被阻断的情况下，P物质显著增加了抑制活性。这提示了P物质可能通过前馈抑制在一定程度上平衡了由脊髓发出的伤害性疼痛。

3 展望

神经肽作为一种人体自身可合成的物质，在极少量的情况下就可以产生快速、高效的反应。相比于传统药物来说，效能更高，成瘾性更低，是新药开发的重要目标。以神经肽来作为药物治疗疾病的设想是值得展望的，尤其是P物质在镇痛方面的作用具有很高的医疗前景。

[1]苏红化,张晓蓉.神经多肽SP在骨组织代谢过程中的研究进展[J].昆明医科大学学报,2013,34(5):170-172.

[2]杨敏,祝高春,刘曾旭.P物质及P物质受体在神经病理性疼痛中的作用研究进展[J].南昌大学学报：医学版,2013,53(7):80-82.

[3]王丽凤,张尚俭,司军强,等.P物质在非中枢神经系统中的作用[J].石河子大学学报:自然科学版,2003,7(4):336-340.

[4]王凌,李丽,司军强.P物质与疼痛的关系[J].包头医学院学报,2009,25(5):102-104.

[5]丁文跃,刘金辉.P物质的动物实验研究进展[J].医学动物防制,2016,32(8):893-895.

[6]Patacchini R,Maggi C A,Holzer P.Tachykinin autoreceptors in the gut[J].Trends in Pharmacological Sciences,2000,21(5):166.

[7]刘祥超,周恒,詹晓平,等.NK1受体拮抗剂的应用研究进展[J].现代生物医学进展,2015,15(10):1938-1942.

[8]王晓琳.P物质参与小鼠中枢内源性下行抑制系统镇痛效应的形态学研究[D].西安:第四军医大学,2007.

[9]张世红,牛汉璋,江赛男.P物质在初级传入兴奋传递中的作用[J].西安交通大学学报:医学版,2000,21(5):506-508.

[10]张天锡,印其章.疼痛机制与疼痛治疗(1)[J].外科理论与实践,2003,8(1):U029-U038.

[11]王贤裕,杨光,傅南安.P物质在脊髓参与痛觉调控机制的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2001,22(5):306-308.

[12]Nakatsuka T,Meng C,Takeda D,et al.Substance P-driven feed-forward inhibitory activity in the mammalian spinal cord[J].Molecular Pain,2005,1(1):1-9.