PSCA rs2294008位点多态性与胃癌癌前病变关系的Meta分析

陈影影，甄玲玲，费素娟

1.徐州医科大学研究生院，徐州 江苏 221000； 2.徐州医科大学附属医院消化内科

前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen，PSCA)基因定位于染色体8q24.2，在前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌中呈高表达状态[1]，2008年，日本进行基因组计划，发现PSCA rs2294008T>C与弥漫性胃癌密切相关[2]，相关研究[3]表明，PSCA基因多态性可能参与调节胃上皮细胞的增殖与分化，并影响弥漫性胃癌易感性。既往研究多聚焦在PSCA基因多态性与不同类型肿瘤的相关性，对于PSCA基因与消化道癌前病变的研究较少。LOCHHEAD等[4]研究显示，PSCA rs2294008位点多态性中T等位基因可增加非贲门部胃癌及其癌前病变(主要是萎缩性胃炎)的风险。本研究对国内外涉及PSCA rs2294008位点多态性与胃癌癌前病变的文章进行系统评价，分析PSCA rs2294008位点多态性与胃癌前病变的相关性。

1 资料与方法

1.1检索策略使用计算机检索以下电子数据库：PubMed、SinoMed、CNKI、万方、VIP。检索词：前列腺干细胞抗原(PSCA)、胃癌癌前病变、萎缩性胃炎、肠上皮化生、上皮内瘤变。检索时间：建库至2017年3月。

1.2文献纳入及排除标准纳入标准：(1)公开发表的全文文献；(2)纳入文献为独立病例-对照试验设计；(3)文献含有完整基因型频率数据；(4)对照组基因型频率均符合Hard-Weinberg平衡。排除标准：(1)文献重复发表；(2)纳入研究不是独立病例-对照试验；(3)研究对象不是胃癌癌前病变病例；(4)病例组与对照组组间均衡性及可比性差。

1.3数据提取及文献质量评估绘制纳入文献的基本特征表格，包括：作者、发表年份、国家、地域、基因检测方法、病例组和对照组样本量、纳入研究病例组的病理诊断。用Jadad量表[5]对纳入文献进行质量评价，1～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。

1.4统计学分析采用Review Manager 5.3统计软件对纳入文献进行Meta分析，首先检验相同类别间的研究是否具有异质性。若P≥0.1，I2≤50%，说明各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，则说明各研究间异质性较高，采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)作为分析统计量，所有统计指标均计算其95%CI。采用漏斗图评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献筛选情况及特征计算机检索关键词，通过阅读题目及摘要剔除重复的文献、综述类文章、护理体会、与本次分析无关的文章，最终有5篇文献[4，6-9]纳入此次Meta分析，其中1篇中文文献[9]，4篇英文文献[4，6-8]，SCI影响因子最高18.187。病例组2 310例，对照组3 240例。其中2项研究[7，9]针对亚洲人群，3项研究[4，6，8]针对欧洲及拉丁美洲人群；共有3项研究[4，6，8]针对萎缩性胃炎，3项研究[7-9]针对肠上皮化生及上皮内瘤变。纳入文献的基本特征及基因型分布如表1～3所示。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

注：CAG：慢性萎缩性胃炎；AG：萎缩性胃炎；IM：肠上皮化生；D：发育不良；IN：上皮内瘤变；HRAG：高危萎缩性胃炎。

表2 PSCA rs2294008基因型分布Tab 2 Genotype distributions of PSCA rs2294008

表3 PSCA rs2294008在不同病理中的基因型分布Tab 3 Genotype distributions of PSCA rs2294008 in different pathology of cases

2.2Meta分析结果

2.2.1 PSCA rs2294008与胃癌癌前病变的关系：PSCA rs2294008位点与胃癌癌前病变相关性的Meta分析结果如表4所示，共5项研究被纳入，其中4项研究的结果为PSCA rs2294008与胃癌癌前病变易感性有关，异性质分析结果为TvsC(I2=38%)、TTvsCC(I2=63%)、CTvsCC(I2=20%)，CT+TTvsCC(I2=21%)、TTvsCT+CC(I2=73%)，等位基因模型、共显性模型、显性模型无异质性，采用固定效应模型；加性模型、隐性模型有异质性，采用随机效应模型。Meta分析显示，在5种基因模型分析中，等位基因模型、加性模型、共显性模型、显性模型与胃癌癌前病变的易感性有关，差异有统计学意义(TvsC：P<0.0001；TTvsCC：P=0.01；CTvsCC：P=0.0009；CT+TTvsCC：P<0.0001)，隐性模型与胃癌癌前病变的易感性有关，但差异无统计学意义(TTvsCT+CC：P=0.15)。

在疾病分层分析中发现，PSCA rs2294008基因多态性与肠上皮化生及上皮内瘤变的易感性有关，在等位基因模型、显性模型中差异有统计学意义(TvsC：P=0.03；CT+TTvsCC：P=0.02)；在加性模型、共显性模型、隐性模型中差异无统计学意义(TTvsCC：P=0.39；CTvsCC：P=0.15；TTvsCT+CC：P=0.73)。而PSCA突变等位基因T增加了萎缩性胃炎易感性，在5种基因模型中差异有统计学意义(TvsC：P<0.0001；TTvsCC：P<0.0001；CTvsCC：P=0.0004；CT+TTvsCC：P<0.0001；TTvsCC+CT：P=0.02)。

在地域亚组分析中，PSCA突变等位基因T降低了亚洲人种对胃癌癌前病变的易感性，但差异无统计学意义(TvsC：P=0.41；TTvsCC：P=0.82；CTvsCC：P=0.53；CT+TTvsCC：P=0.35；TTvsCT+CC：P=0.87)。而PSCA风险基因T增加了欧洲及拉丁美洲人的胃癌癌前病变易感性，在等位基因模型、加性模型、共显性模型、显性模型中差异有统计学意义(TvsC：P<0.0001；TTvsCC：P<0.00001；CTvsCC：P=0.0002；CT+TTvsCC：P<0.00001)；在隐性模型中差异无统计学意义(TTvsCT+CC：P=0.08)。

表4 Meta分析结果Tab 4 Results of the Meta-analysis

2.3发表偏倚分析从Revman 5.3软件生成的PSCA rs2294008位点多态性与胃癌癌前病变相关性的漏斗图判断发表偏倚，以等位基因比(TvsC)为例绘制漏斗图，为基本对称的倒漏斗形状(见图1)，余基因模型比较也未见明显发表偏倚，本Meta分析纳入的文献发表偏倚较小。

3 讨论

PSCA是REITER等[10]在建立人前列腺癌动物模型的LAPC4鼠中发现的与前列腺相关的肿瘤抗原，PSCA基因其cDNA的开放阅读框为372 bp， 编码含有123个氨基酸的蛋白质分子，其羧基末端为糖基磷脂酰肌醇(GPI)。PSCA的同源物干细胞抗原-2(SCA-2)是GPI锚定细胞表面抗原Thy-1/Ly-6家族成员之一，而Thy-1蛋白家族与细胞的黏附、 增殖、 存活及细胞因子、生长因子应答密切相关[11]。Rs2294008定位于PSCA外显子1上，研究[1，12]表明，其等位基因C至T的转换可减少PSCA上游片段的转录活性。先前的研究多关注rs2294008与胃癌之间的关系。SAEKI等[13]研究发现，在恶性肿瘤初期，rs2294008T通过募集异常表达的YY1导致PSCA沉默，从而导致胃癌高风险。SUNG等[14]提出，与肿瘤性胃上皮相比，在正常胃上皮中rs2294008T对PSCA的表达具有反作用，这是由蛋白表达及YY1在胃上皮中的抑制作用决定的。此外，GENG等[15]显示，PSCA rs2294008基因多态性与癌症的发生具有相关性，尤其是在胃癌和膀胱癌中。

图1 PSCA rs2294008与胃癌癌前病变相关性等位基因比漏斗图Fig 1 The funnel chart of allele gene of the relation ship between PSCA rs2294008 and gastric cancer precancerous lesions

研究[16-17]表明，胃癌的发生涉及从腺体萎缩、肠上皮化生、上皮内瘤变到癌的连续性演变。一个关于癌前病变的长期大规模随访研究[18]表明，萎缩性胃炎、肠上皮化生、低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变的发病率分别为0.1%、0.25%、0.6%、6%。2010年，HONG-MEI等[19]的一项研究发现，PSCA rs2294008对肠上皮化生的发生有一定的影响，故筛选高危人群、进行疾病预防显得尤为重要。同时，这也为靶向治疗胃癌癌前病变提供了新的途径。

通过我们的研究得出，PSCA rs2294008与胃癌癌前病变的易感性相关。分层分析显示，在欧洲及拉丁美洲人群中，PSCA rs2294008是胃癌癌前病变的遗传高风险因素；但在亚洲人群中并未显示明显相关性。当然，此研究还有较多局限性，首先，疾病的发生是基因-基因和基因-环境共同作用的结果，但本研究中的分析缺乏基因-基因和基因-环境相互作用的数据。其次，PSCA rs2294008的多态性并不是胃癌癌前病变的独立危险因素，其单独并不能准确预测PSCA基因的表达，故需要进一步数据补充验证。

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