胆汁酸与肠道微生态的研究进展

李淑玲，李 闻

中国人民解放军总医院消化科，北京100853

胆汁酸作为重要的信号分子，参与调节宿主的生理活动，与机体许多代谢及免疫性疾病密切相关。肠道微生态作为最近研究的热点之一，在调节宿主营养和代谢过程及免疫系统的发育、预防病原体感染等方面发挥巨大的作用，有益于保持宿主的健康状态。目前，已有研究证实，胆汁酸的代谢受肠道菌群代谢的影响[1]，肠道菌群的代谢可以显著影响胆汁酸信号传导[2]。因此肠道菌群是胆汁酸吸收和信号通路的重要影响因素，而影响菌群的因素如抗生素、益生菌、饮食、炎症、减肥手术等同样可影响胆汁酸的代谢，从而作用于宿主的代谢。通过研究[3-4]发现，肠道菌群对肥胖、脂代谢、肝脏疾病、肠黏膜的功能、结肠癌和心血管等的功能作用与胆汁酸代谢和胆汁酸信号调节有关。因此，本文对胆汁酸与肠道菌群的相互作用作一概述，有利于进一步了解胆汁酸和肠道菌群在疾病的发生、发展及治疗中的作用。

1 肠道微生态

肠道微生态是人体最大的细菌存储场所，且在很长一段时间引起许多研究人员和临床医师的关注。然而多年以来，肠道微生态组成和功能的复杂性一直阻碍着研究的进步。随着科学技术的发展，特别是高通量DNA测序技术、宏基因组技术及各种合适的动物模型的建立，增加了我们对肠道微生态组成及功能、与宿主相互作用、与宿主疾病的相关性的认识。据估计，人体胃肠道内细菌群落占整个人体菌群分布比重近70%，胃肠道细菌种类超过1 000种，其中90%以上的细菌种属归为拟杆菌门和硬壁菌门；消化道菌群数目为1012～1014个，是人体自身细胞的10倍；消化道菌群基因数目约330万个，是人自身基因的150倍[5]，微生物基因组编码众多作为人类基因组的蛋白质，因此，肠道菌群通过调节宿主的营养吸收和代谢过程、预防病原体感染及免疫系统的发育，参与调节宿主的生理活动。健康个体的肠道菌群的种类存在相似性，但个体之间的菌群也存在多样性，多样性的存在可能由宿主的遗传决定，通过对双胞胎肠道微生物的研究[6]表明，同卵双胞胎的微生物比其他兄弟姐妹更相似。随着对肠道菌群的深入研究，肠道菌群的多样性可能具有替代研究人类基因组的潜能，用于治疗人类免疫和代谢相关的疾病。

2 胆汁酸的合成及分子调控机制

2.1胆汁酸的合成途径胆汁酸在肝脏中由胆固醇通过经典途径和替代途径合成，储存在胆囊中，膳食的摄入可刺激胆汁酸释放到肠道。经典途径是胆汁酸从头合成的重要途径，合成了胆汁酸池中的大部分胆汁酸。替代途径由胆固醇通过CYP27A1氧化形成27羟基胆固醇，进一步通过CYP7B1修饰形成鹅脱氧胆酸(chenodeo-xycholicacid, CDCA)，产生不超过10%的胆汁酸。形成的初级胆汁酸通过胆汁酸辅酶A合成酶(bile acid-CoA synthase,BACS)和氨基酸N-乙酰转移酶(bile acid-CoA amino acid N-acetyltransferase,BAT)与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合胆汁酸，增加胆汁酸的水溶性及减少对细胞膜的破坏[7]。合成的胆汁酸储存在胆囊，进食后释放进入十二指肠，通过肠道菌群的化学修饰产生游离胆汁酸和次级胆汁酸[脱氧胆酸(deoxycholate,DCA)和石胆酸(lithocholic acid,LCA)]，且大部分胆汁酸在回肠末端通过肠上皮细胞的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(apical sodium dependent bile acid transporter,ASBP)和回肠胆汁酸转运蛋白(ileal bile acid transporter,IBAT)进行重吸收。摄入膳食刺激储存在胆囊中的胆汁酸释放到肠道，以促进膳食中脂肪和维生素的吸收，参与机体的各种生理活动。胆汁酸还是一个重要的信号调节分子，能够激活肝脏和胃肠道细胞中特异性核受体、G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)及细胞信号传导通路，从而改变和编码调控胆汁酸、葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白的合成、代谢、运输及能量代谢相关酶(蛋白)的基因表达。

2.2胆汁酸的受体和信号通路胆汁酸不仅参与营养物质的代谢吸收，还是重要的信号分子。FXR在调节胆汁酸合成的负反馈调节中起核心作用。在肝细胞，胆汁酸/FXR/SHP(小的异源二聚体)级联反应在肝脏中胆汁酸升高时抑制CYP7A1基因的转录。在肝以外的组织，当肠道处于高水平的胆汁酸环境中时，FXR处于高表达状态，疏水性(非极性)的初级和次级胆汁酸(即CA、DCA、CDCA、LCA)激活FXR，生成的异源二聚体(small heterodimer partner,SHP)与类视黄醇X受体(retinoid X receptors,RXRs)的DNA调节区域连接[8]，通过促进成纤维细胞生长因子(人体内为FGF19，小鼠体内为FGF15)的表达与肝细胞质膜的FGFR4/β-Klotho受体复合物结合，激活C-Jun氨基端激酶(JNK)通路，反馈抑制肝脏CYP7A1、CYP8B1 基因表达[9]，降低胆汁酸在肝脏中的合成；胆汁酸或在肝细胞经 FXR-SHP-LRH-1 信号通路负反馈抑制 CYP7A1 表达来调控肝肠循环中胆汁酸的合成。作用于肠道CYP7A1和肝脏的CYP8B1的FXRα协同参与调节胆汁酸的合成，胆汁酸通过FXRα和表皮生长因子受体信号通路调节肠道细胞增殖[10]，因此胆汁酸的FXRα信号调节通路可能参与调节恢复受损肠道黏膜屏障的功能。研究[11]发现，肝脏细胞中FXR激活会诱导V-Maf肌筋膜纤维肉瘤癌基因同系G(V-Maf Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene G,MAFG)的表达，MAFG进而直接调控胆汁酸合成基因的表达抑制胆汁酸合成且改变胆汁酸的组成成分，进而发现了胆汁酸合成途径中的一条新的负反馈途径。

除FXR外，另外一个重要的胆汁酸受体就是GPCR，与FXR更多的在肝、回肠、肾细胞白色脂肪组织和免疫细胞表达不同，G蛋白偶联胆汁酸受体(G protein-coupled bile acid receptor 5, TGR5)在许多组织包括肝脏、胆囊、回肠、骨骼肌肉和其他部位中均有表达，当被激活时，不同的细胞类型中增加环磷酸腺苷AMP 及相关的下游效应存在差异[12]。TGR5由胆酸包括 LCA、DCA、CDCA、CA激活。在肠道L细胞中，TGR5刺激控制血糖水平的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和调节食物吸收的酪酪肽(PYY)的释放，控制葡萄糖水平和调节食物吸收的肽酪氨酸酪氨酸。JOURDAINNE等[13]发现,与野生型小鼠相比，TGR5-KO小鼠胆汁酸池的疏水性更强，次级胆汁酸所占比重更大。XIA等[14]认为，在胆管细胞上，激活的TGR5导致CAMP水平的升高，CAMP的升高诱导了细胞表面的ASBT转运，从而增加了胆汁酸的重吸收，在胆汁酸中，发挥了利胆的作用。疏水性胆汁酸可抑制胆道上皮细胞中AE2的表达，诱导原发性胆汁性胆管炎的发生[15]。最新研究[16]显示，胆汁酸通过TGR5-CAMP-PKA 轴抑制NLRP3炎性小体的活性，胆汁酸受体TGR5可作为治疗NLRP3相关炎症和代谢紊乱的潜在分子受体。TGR5还可调节结肠上皮细胞人类β-防御素-1和β-防御素-2 的分泌，从而参与结肠上皮黏膜屏障功能的调节[17]。虽然目前关于TGR5通路调节机制的研究尚少，但对胆汁酸稳态的调节发挥不可或缺的作用。目前对于胆汁酸的孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)和维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)研究较少，对于这两个受体相关的调节通路的调节或许可以获得新的突破。

3 胆汁酸与肠道菌群的相互作用

3.1胆汁酸调节肠道菌群新的证据[18]表明，小肠和大肠的胆汁酸调节肠道菌群、肠促胰岛素分泌和成纤维细胞生长因子15/19(FGF15/19)生产，从而调节整个身体的血脂、血糖和能量平衡。胆汁酸通过FXR依赖的信号传导机制抑制肠道微生物的生长，FXR在保护远端小肠免受细菌侵袭方面发挥着主要作用，FXR激动剂可以预防胆汁流出障碍患者的肠道上皮变性和细菌易位[19]。胆汁酸受体FXR的激动剂奥贝胆酸能降低肠道细菌易位(从78.3%降到33.3%)，上调FXR相关基因小的异源二聚体的表达，用奥贝胆酸治疗肝硬化小鼠能改善回肠抗菌肽和血管生成素-1、α-5-防御素、紧密连接蛋白Occludin及ZO-1的表达，减少肠道免疫细胞浸润，使炎性细胞因子和Toll样受体4表达正常化[20]。口服强效的FXR拮抗剂Gly-MCA能改变肠道菌群结构，特别能减少壁厚菌门与拟杆菌门的比例，改变宿主肝脏脂质代谢，改善肥胖相关的代谢功能障碍。胆汁酸的抑菌作用主要是破坏细菌细胞膜，游离胆汁酸对细菌的细胞膜具有更大的破坏力，因此，只有能耐受高浓度胆汁酸的细菌才能在胃肠道存活，但牛磺酸最终的代谢产物促进一些细菌种类的增殖[21]。研究[22]表明，肠道菌群通过ISO-BA途径可以将DCA和LCA转化为ISO-DCA和ISO-LCA，从而减少胆汁酸的抑菌作用。

3.2肠道菌群调节胆汁酸的合成不仅胆汁酸对肠道菌群有影响，肠道菌群反过来也调节胆汁酸的合成。SAYIN等[23]表明，肠道菌群可影响CYP7A1、CYP7B1和 CYP27A1等参与胆汁酸合成酶的表达，由此参与调节肝脏胆汁酸的合成。SWANN等[24]发现，在无菌小鼠体内牛磺结合胆汁酸，特别是牛磺结合β鼠胆酸(T-βMCA)成为主要的胆汁酸，主要是因为胆汁酸盐水解酶(bile salt hydrolase,BSH)活性降低，减少了T-βMCA在转变为次级胆汁酸前的降解，表明无菌条件下，胆汁酸池的扩大与T-βMCA有关。基于无菌小鼠模型的建立，胆汁酸在无菌小鼠模型中大幅增加，粪便胆汁酸的排泄明显减少，以β鼠胆酸(βMCA)为主，基本上无次级胆汁酸的生成[25]，因此，无菌小鼠胆汁酸的合成中替代途径可能发挥了更大的作用。用抗生素治疗小鼠进一步了解肠道细菌在代谢性疾病中的作用，显示胆汁酸池的变化与肠道细菌的变化存在一致性，并明显抑制FXR信号。联合杆菌肽、新霉素、链霉素治疗小鼠可导致肠道菌群显著改变，包括乳酸杆菌的减少，这与低水平的FXR抑制剂T-βMCA和低表达的肠道FXR信号变化一致[26]。研究人员用人类肠道菌群定植到无菌小鼠体内，减少了次级胆汁酸的形成，特别是FXR拮抗剂T-βMCA，从而增加回肠FXR的活性和FGF15的表达[27]。用益生菌如VSL#3治疗小鼠，提高了回肠胆汁酸的降解及胆汁酸的粪便排泄能力，且通过下调FXR/FGF15 轴增加肝脏胆汁酸合成[28]，以小鼠为研究对象的研究表明，微生物介导疏水性次级胆汁酸的形成，降低亲水性鼠胆酸的浓度。SAYIN等[23]同样发现，胆汁酸池扩大并不是因为 FXR受体激动剂DCA和LCA减少，而是FXR受体拮抗剂T-βMCA比例增加，抑制肠道FXR活性和FGF15的表达导致无菌小鼠中胆汁酸合成增加。进一步研究表明，FXR基因敲除的无菌小鼠肠道菌群可能通过T-βMCA和依赖FXR的调节机制来调节回肠FGF15和肝脏中7α胆固醇羟化酶(CYP7A1)的表达，但是对于肠道菌群调节FXR通路的具体机制、肠道菌群是否通过其他信号通路调节胆汁酸的合成尚未明确。以上多项研究表明，缺乏细菌，如在GF或抗生素治疗的小鼠或大鼠中，胆汁酸池主要由初级结合胆汁酸组成。

3.3肠道菌群调节胆汁酸的代谢细菌体内的胆汁BSH是胆汁酸在肠道内降解的关键酶[29]。肠道菌群对胆汁酸分子的修饰作用包括3种 ：(1)去结合作用(水解结合胆汁酸上的牛磺酸和甘氨酸基团 )；(2)差向异构作用；(3)脱羟基作用，作用于游离初级胆汁酸，去结合是脱羟基作用的前提[30]。微生物降解防止胆汁酸在小肠中通过ASBT主动重吸收。宏基因组学分析显示，功能性的BSH存在于人类肠道中所有主要的菌群种类中，包括乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌、梭状芽孢杆菌等。事实上，与其他微生态系统相比，BSH在肠道微生态中更加丰富[31]。通过细菌降解进入到结肠中的初级胆汁酸，经过7-脱羟基生成次级胆汁酸，CDCA生成LCA，CA生成DCA。胆汁酸的微生物代谢增加胆汁酸的多样性和产生疏水性较强的胆汁酸池，有利于胆汁酸的粪便排泄。研究[32]发现，测量小鼠粪便ωMCA、MDCA和HDCA的水平可发现个体间存在很大的差异，这可能是因为个体间肠道菌群组成的差异影响了由微生物修饰的胆汁酸，重要的是，MARTIN等[33]发现，人类肠道菌群不能代谢βMCA，说明胆汁酸的代谢与肠道菌群的组成有关。此外，肠道菌群通过酯化胆汁酸，使胆汁酸更具疏水性，粪便中酯化的胆汁酸可占到粪便胆汁酸的25%[34]。在小肠中，微生物代谢改变宿主胆汁酸谱，从而进一步影响胆汁酸受体(包括FXR和TGR5)来影响局部和全身细胞反应。因此，最近的发现确定了特定的微生物谱和代谢产物，可作为疾病风险的预测因子，及确定与健康和疾病相关的微生物物种(如Akkermansia muciniphila和Bilophila wadsworthia)[2]。

4 肠道菌群/胆汁酸与代谢的关系

通过粪便移植发现，肠道菌群与代谢性疾病如肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等有关。研究[35]发现,FXR基因敲除的小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗与NAFLD，从而证实肠道FXR参与调节代谢性疾病。肠道FXR拮抗剂甘氨酸-β-鼠胆酸(Gly-MCA)可防止或逆转高脂饮食诱导型和遗传型的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝，但其机制尚未明确；通过Tempol、抗生素和降低Gly-MCA可导致血清神经酰胺的变化，小鼠肠道缺乏FXR也可降低血清神经酰胺水平，并抵抗高脂饮食引起的代谢性疾病。在小鼠回肠，口服Gly-MCA可以拮抗由肝脏产生的内源性FXR激动剂，抑制与神经酰胺合成相关的FXR靶基因激活，从而导致血清神经酰胺的降低。这些研究表明，回肠产生的神经酰胺影响代谢性疾病受FXR的控制[26]。最近的报道[36]表明，长期用青霉素G(6.8 mg/L在饮用水)结合高脂饮食喂养小鼠，导致代谢紊乱和肠道微生态失调，促进NAFLD的发生、发展。而抗氧化剂和抗生素，主要是抑制了肠道乳酸杆菌的生长并降低了所携带的BSH的活性，导致强效的 FXR 拮抗剂T-βMCA水平的升高，升高肠道厚壁菌门/拟杆菌门的比值，有趣的是，口服Tempol的小鼠，只抑制肠道FXR的表达，而没有发现肝脏FXR表达降低。但目前对于Tempol抑制乳酸杆菌的机制尚未明确[37]。

肠道菌群与胆汁酸相互作用与疾病状态密切相关。有学者[38]提出“肝脏-胆汁酸-肠道微生态轴”的概念，可见胆汁酸与肠道菌群间关系的重要。胆汁酸本身代谢和功能离不开肠道菌群，胆汁酸和肠道菌群间存在各种交互作用机制。胆汁酸的小分子配体如TGR5、FXR和肠道菌群有望用于治疗各种代谢和炎症相关的人类疾病。以小鼠为实验对象的研究，增加了我们对胆汁酸和肠道菌群相互作用在疾病发病机制中作用的理解。我们可以通过利用肠道微生态来改变胆酸池的大小，参与胆汁酸与表面受体和转运蛋白及细胞内的膜受体和核受体局部和全身的相互作用。因此，探索肝脏-胆汁酸-肠道微生态轴，为消化道疾病和代谢性疾病提供新的治疗方法。

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