Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞的危险因素分析

万静萱 李红红 周湘乡 马 琳

早在1865年，Troussea[1]首次提出恶性肿瘤和血栓之间的联系，随后大量研究证明恶性肿瘤患者发生血栓的概率显著高于非恶性肿瘤患者[2-4]。目前肺癌已成为全球发病率及病死率最高的恶性肿瘤[5]，而肺血栓栓塞(Pulmonary thromboembolism，PTE)的发生近一步增加了肺癌患者的病死率[6-7]。大量肺癌合并肺血栓栓塞的临床研究显示肺癌患者肺血栓栓塞的发生与肺癌分期密切相关，其分期越晚发生肺血栓栓塞的风险越大[8-11]。Ⅳ期肺癌患者作为发生肺血栓栓塞的高危人群，有必要明确其发生肺血栓栓塞的危险因素。本研究旨在通过回顾性分析南昌大学第一附属医院70例Ⅳ期肺癌患者的一般临床资料及实验室检验结果，探讨Ⅳ期肺癌发生肺血栓栓塞的危险因素，以期为临床实践提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2011年1月—2017年10月于南昌大学第一附属医院确诊的Ⅳ期肺癌患者70例，其中Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞患者22例。纳入标准：Ⅳ期肺癌(TNM分期)；患者于多层螺旋 CT 肺动脉成像(Computed tomography pulmonary angiography，CTPA)检查前均行血常规、血生化、凝血功能检验，肿瘤标志物(Tumor markers，TMs)检测，包括癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)、糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)、神经元特异性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)、细胞白蛋白19片段(Cytokeratin 19，Cyfra21-1)及CTPA检查。排除标准：Ⅰ～Ⅲ期肺癌及其他恶性肿瘤患者；既往有血栓栓塞病史者；各种原因不能行CTPA检查者。本研究符合人体试验伦理学标准并经南昌大学第一附属医院伦理委员会审批通过，所有入选患者均已签署知情同意书。

1.2 诊断标准

(1)肺癌 均经组织病理学或细胞学确诊，肺癌分期采用第八版国际肺癌TNM分期[12]；(2)肺血栓栓塞 参照急性肺血栓栓塞诊断与治疗中国专家共识[13]，并均经CTPA明确诊断。

1.3 研究方法

回顾性分析两组患者的临床资料，包括一般资料(性别、年龄、吸烟史、肿瘤病理分型、肿瘤转移部位、放疗史、化疗史)、血清学指标[白细胞计数(WBC)、嗜中性粒细胞百分比(NEU%)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)]、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)、肿瘤标志物(TMs)及异常TMs的数量。

1.4 分组

根据组织病理学或细胞学及CTPA检查结果将入选患者分为Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞组和Ⅳ期肺癌不合并肺血栓栓塞组。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞组与不合并肺血栓栓塞组在性别、吸烟、年龄、Hb、PT、APTT、INR、PLT、AST、ALT、CEA、CA199、CA125、NSE的比较上差异均无统计学意义(P>0.05)。而在WBC、NEU%、ALB、Cyfra21-1、异常TMs数量的比较上差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 肺癌合并肺血栓栓塞组与不合并肺血栓栓塞组一般资料比较

2.2 临床特征比较

比较Ⅳ期肺癌肿瘤类型、远处转移及相关治疗，结果显示肺血栓栓塞组与不合并肺血栓栓塞在肿瘤类型上差异无统计学意义(P>0.05)，在远处转移的分期上差异无统计学意义(P>0.05)，在相关治疗(包括使用生物制剂、使用激素、放疗史及化疗史)上差异也均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 肺血栓栓塞组与不合并肺血栓栓塞组临床特征比较

Note：M1a=Confined to the chest，including pleural dissemination(malignant pleural effusion，pericardial effusion，or pleural nodules)，and appearance of cancerous nodules in the contralateral lobe.

2.3 Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞多因素分析

将单因素分析有差异的危险因素纳入多元Logistic回归模型中进行分析，是否合并PTE为因变量，自变量包括：WBC>6.8×109，NEU%>76%，ALB<35 g/L，Cyfra21-1>2.8 ng/mL及异常的TMs的数量≥4。结果发现异常TMs的数量≥4(OR=7.016，95%CI：1.916～25.686)是Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞独立危险因素(表3)。

表3 Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究对Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞和不合并肺血栓栓塞的性别、年龄、吸烟、Hb、PT、APTT、INR、PLT、AST、ALT、CEA、CA199、CA125、NSE、肿瘤类型、远处转移分期及相关治疗进行比较(鉴于血浆D-二聚体为发生栓塞后获得，故不纳入危险因素分析)，多因素Logistic回归分析结果显示，异常TMs的数量是Ⅳ期肺癌发生肺血栓栓塞的独立危险因素。

TMs是指在肿瘤的发生、发展中，由肿瘤细胞产生和分泌或宿主细胞释放的一类物质。本研究纳入了评估肺癌常用的5种肿瘤标志物，包括CEA、NSE、Cyfra21-1、CA199、CA125，这些均被视为早期诊断肺癌的良好指标[14]。单因素分析显示，Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞组异常TMs的数量显著高于非肺血栓栓塞组，推测异常TMs的数量越多发生肺血栓栓塞的风险越高。多因素分析显示当异常TMs的数量≥4时Ⅳ期肺癌发生肺血栓栓塞的风险可增加7.016倍。

目前国内外尚无研究探讨Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞的危险因素，而关于TMs对肺癌合并肺血栓栓塞的预测研究也较少，Xiong等[15]共纳入9537例Ⅰ～Ⅳ期肺癌患者以评估TMs与肺血栓栓塞的关系，该研究纳入的肿瘤标志物包括CEA、NSE、Cyfra 21-1、胃泌素释放肽前体(ProGRP)及鳞状皮细胞癌抗(SCC)，其结果显示异常TMs的数量每增加1个发生肺血栓栓塞的风险增加5.98倍。虽然该研究纳入的TMs项目与本研究有所差异，但其结果基本与本研究一致，即肺癌患者发生肺血栓栓塞的风险与异常TMs的数量密切相关。既往研究证实肺癌产生血栓的独立危险因素为肿瘤分期[16]，而异常TMs的数量又与肺癌分期、进展密切相关，故本研究还比较了肿瘤远处转移在Ⅳ期肺癌合并肺血栓栓塞与不合并肺血栓栓塞患者中的差异，结果显示差异无统计学意义。由此可见，异常TMs的数量预测Ⅳ期肺癌发生肺血栓栓塞风险的效能显著高于肿瘤分期。所以，对于Ⅳ期肺癌患者，临床上应首选异常TMs的数量作为预测肺血栓栓塞的指标，当异常TMs的数量≥4个时需高度警惕发生肺血栓栓塞的可能。

有研究表明高WBC血症[17]和ALB<28 g/L是发生肺血栓栓塞的独立危险因素，本研究单因素分析显示在晚期肺癌合并肺血栓栓塞患者中WBC和NEU%显著增高、ALB显著降低，说明晚期肺癌患者发生肺血栓栓塞可能与感染和低蛋白血症相关，但多因素分析显示差异无统计学意义，考虑本研究纳入的病例数有限，以期大样本研究进行验证。本研究为回顾性研究且纳入样本量较小，研究结果可能存在一定偏倚及局限性，不能排除其他导致肺血栓栓塞的危险因素的可能性，还有待大样本及队列研究进行验证。

综上所述，异常TMs的数量可以用来评估Ⅳ期肺癌患者发生肺血栓栓塞的风险。当Ⅳ期肺癌患者异常TMs数量≥4时，需高度警惕肺血栓栓塞的发生，同时还需结合患者病史、症状及体征进行综合评估，在无明显抗凝禁忌症时予以预防肺血栓栓塞治疗，减少病死率，提高患者生存质量。