糖尿病患者血糖波动与轻度认知功能障碍的关系

易建 万幼云 刘明瑜 王庆 梁直厚

糖尿病是以糖代谢紊乱为主要表现临床综合征，可引起神经系统、微血管及大血管等多种慢性并发症。其中认知功能障碍为其中枢神经系统的常见症状，早期临床多见于轻度认知功能障碍，是介于正常衰老和痴呆前的认知功能损伤，主要表现为近期记忆障碍，随病情不断进展，明显影响患者日常生活能力[1-2]。轻度认知功能障碍隐蔽性大，临床表现及诊断难度较大，加强对轻度认知障碍的重视、积极寻找相关影响因素对于延缓或者干预认知功能减退有着重要价值[3]。既往研究已证实长期高血糖为糖尿病患者认知功能障碍的独立危险因素[4]；最新研究发现其发生发展和血糖波动有着良好的相关性[5]，但缺乏全面的相关报道。本研究旨在分析糖尿病患者血糖波动与轻度认知障碍的关系，为临床防治方案制定提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2015年1月-2017年8月收治的81例2型糖尿病患者，本研究均得到医院伦理委员会许可，且经过患者知情同意。入选标准：均符合2型糖尿病诊断标准[6]；无酒精或者药物依赖史；既往未服用对认知功能有影响的药物；排除标准：先天智能障碍或者文盲；不可控制的高血压病；高血糖高渗状态、酮症酸中毒等2型糖尿病急性并发症；脑炎、脑外伤、脑肿瘤等脑血管疾病史；假性痴呆。按患者有无轻度认知功能障碍分为48例非认知功能障碍患者做为对照组，轻度认知功能障碍组(33例)[7]：主观感觉存在记忆减退，病程在3个月以上，简易智能状态评估量表证实为认知功能损伤，总体衰退量表未-3级，蒙特利尔认知评估量表23分<(MoCA)<26分(受教育年限低于12年者低于25分)，非痴呆，排除特定因素所致认知功能减退。

1.2 方法

1.2.1 基本测量指标

核实患者性别、年龄、受教育年限、病程、入院第2 d测定收缩压、舒张压、血低密度脂蛋白(LDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)等。

1.2.2 动态血糖测定

选择动态血糖监测Software 3.0对CGMS数据进行分析。血糖记录器经导线和探头连接，设定为每10 s接受1次电信号，每5 min储存1个平均值，每24 h记录288个监测值，保持监测期间和内容的一致性。日内平均血糖波动幅度(MAGE)：筛选患者24 h波动幅度超过一定阈值[1个血糖水平标准差(SDBG)]血糖波动，参照首个有效波动方向统计血糖波动幅度；SDBG：为动态血糖监测24 h期间所有测定值标准差；平均餐后血糖波动幅度(MPPGE)：3餐后3h内最高血糖值和餐前血糖值绝对差值平均值；日间血糖波动幅度(MODD)：取患者2个持续24h监测期间测定值，相对应测定值间平均值绝对差。

1.2.3 设计观察表

自行设计观察表，由同一组医护人员调查并核对入组患者上述指标，并明确统一的研究方法，分析糖尿病患者认知功能障碍的可能危险因素。

1.2.4 统计学处理

2 结 果

2.1 糖尿病患者轻度认知功能障碍的单因素分析

轻度认知功能障碍组和对照组病程、舒张压、收缩压、尿酸、肌酐无明显差异(P>0.05)。轻度认知功能障碍组年龄、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平均高于对照组，受教育年限低于对照组(P<0.05)(表1)。

2.2 糖尿病患者轻度认知功能障碍的多因素分析

以患者有无发生轻度认知功能障碍为自变量，年龄、受教育年限、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平为因变量进行Logistic回归分析显示，年龄、受教育年限、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平为其发生的独立危险因素(表2)。

2.3 糖尿病患者血糖波动和MoCA评分的相关性

糖尿病患者MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平和MoCA评分均呈负相关(表3，图1)。

表1 糖尿病患者轻度认知功能障碍的单因素分析

注：与对照组比较，*P<0.05

表2 糖尿病患者轻度认知功能障碍的多因素分析

表3 糖尿病患者血糖波动和MoCA评分的相关性

图1 糖尿病患者血糖波动和MoCA评分的相关性

2.4 糖尿病患者血糖波动对轻度认知障碍的预测效能分析

根据糖尿病患者轻度认知功能障碍组和对照组MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平绘制ROC曲线，曲线上各点提示其不同水平，MAGE曲线下面积为0.679(95%CI=0.554～0.803，P<0.001)，SDBG曲线下面积为0.525(95%CI=0.338～0.662，P<0.001)，MPPGE曲线下面积为0.811(95%CI=0.519～0.897，P<0.001)，MODD曲线下面积为0.795(95%CI=0.682～0.907，P<0.001)，联合检测曲线下面积为0.869(95%可信区间为0.797～0.976，P<0.001)，联合检测曲线下面积明显高于单个指标(图2及表4)。

表4 ROC曲线面积

图2 ROC曲线

3 讨 论

糖尿病作为一种全身器官系统性病变，不仅能够导致机体代谢紊乱，且可引起多种慢性并发症，有研究证实糖尿病能够破坏中枢神经系统结构及功能完整性，且和认知功能障碍有着紧密联系[8]。张玲等对糖尿病患者的研究发现，约有37%患者伴轻度认知功能障碍[9]，本结果与研究报道较为接近。近年来轻度认知功能障碍的发病率呈上升趋势。糖尿病可引起相关并发症，且可加剧认知功能障碍程度，形成恶性循环，明确其发病机制能够为糖尿病导致的痴呆防治提供一定的有效途径[10]。

相关研究报道，糖尿病患者轻度认知功能障碍可能是多因素共同所致，并指出年龄是老年认知功能的相关危险因素[11]。由于年龄的增长，可降低多巴胺神经传递有效性，影响额叶纹状体系统功能，减退认知功能，本研究也支持此结果[12]。同时受教育程度高者其神经元储备能力导致神经生物结构的复杂化，减轻认知功能损伤程度。有研究表明，高血压病能够导致脑动脉硬化，影响脑灌注与代谢，导致神经元变性，引起认知功能损伤[13]。本结果显示，轻度认知功能障碍组收缩压及舒张压和非认知功能障碍组相似，可能与本研究纳入样本量较小，结果可能存在一定偏差有关，有待临床进一步观察。糖尿病患者多伴程度不一的血脂代谢紊乱，国外研究指出认知功能和血脂水平关系密切，血脂水平过高能够增加血粘度，降低脑血流量，影响脑功能，经多因素Logistic回归显示高脂血症为轻度认知功能障碍发生的危险因素[14]。

既往多个研究已表明高血糖能够于认知功能病变中起到重要作用，FPG、2hPG及HbA1c水平增高能够导致神经元受到损伤，破坏脑结构和功能，长期高血糖可增加脑血管基底膜厚度，减少数量，降低脑循环血量，导致脑部对信息及整合异常，出现学习及记忆能力损伤[15-16]。本研究结果显示，轻度认知功能障碍组FPG、2hPG及HbA1c水平均明显高于对照组，且为轻度认知功能障碍的主要危险因素，但其难以反映血糖的波动幅度。杨燕萍等研究初步证实血糖控制不良能够产生系列的病理生理与细胞生物学变化，参与认知功能改变[17]。血糖波动能够导致炎性反应，产生大量自由基，引起血管内皮受损，收缩血管，使血小板激活，形成血栓，促进动脉粥样硬化进展[18]。MAGE、SDBG、MPPGE及MODD能够客观反映血糖上下波动，本研究结果显示，轻度认知功能障碍组上述指标均较对照组高，经多因素Logistic回归可见其为轻度认知功能障碍的独立危险因素，说明糖尿病患者血糖波动与轻度认知功能障紧密相关。神经心理学检查能够一定程度地反映患者认知功能障碍程度，MoCA为其标准化评估量表，具有可操作性强、简单等优势[19-20]。本研究相关性分析显示MAGE、SDBG、MPPGE及MODD与MoCA评分呈负相关，进一步分析ROC曲线显示MAGE、SDBG、MPPGE及MODD曲线下面积较高，说明血糖波动对轻度认知障碍有良好的预测效能。但本研究由于样本量较少，其结果仍需前瞻性实验进一步证实，并详细阐明血糖波动于糖尿病患者轻度认知功能障碍发展中的机制。

综上所述，糖尿病患者轻度认知功能障碍为多因素所致，其中血糖波动和轻度认知功能障碍有着良好的相关性，合理控制血糖可能有利于延缓或者预防轻度认知功能障碍进展。