血浆同型半胱氨酸水平与非高血压脑小血管病患者脑白质病变关系的研究

黄淑云 卢健聪 章成国 吕泽平 张薇平 林碧清 谢海群※

作者单位： 1.中山大学附属佛山医院 神经内科 5280002.国家康复辅具研究中心附属康复医院 100176

脑小血管病(cerebralsmall vessel disease,CSVD)是累及脑的小穿支动脉、小动脉(直径40～200μm)、毛细血管及小静脉的病变所导致临床、认知、影像学及病理学改变的综合征,是脑血管病的重要组成部分[1]。脑白质高信号(white matter hyperintensity ,WMH)是CSVD在MRI上最常见的表现类型，严重WMH可增加症状性脑卒中、心肌梗死及全因死亡等临床终点事件的风险[2～4]。导致WMH的因素很多，有年龄、血压等，同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一种含巯基氨基酸，代谢途径受阻时导致血浆浓度升高，高浓度Hcy可诱发一系列血管性病理损害。关于Hcy与脑白质的研究提示，血浆Hcy与正常人群的双侧额叶白质、中脑、小脑中脚及脑桥呈正相关；血浆Hcy与急性缺血性脑卒中患者的侧脑室周围及额叶脑区的白质相关，且高于9μmol/L是增加脑白质高信号体积的独立危险因素[5～7]。近年，关于高血压合并Hcy增高的H型高血压的相关研究不断深入，且已从理论研究上升到实践应用的高度[8]，而在非高血压患者中，Hcy的研究则鲜有发现。

1.资料与方法

1.1 研究对象 选自2010年1月至2012年8月在佛山市第一人民医院神经内科就诊的CSVD患者，该研究的104例非高血压患者为本科室的一项队列研究的人群，该队列研究最终入组人数为368例。

1.1.1 队列研究的纳入标准：①年龄>50岁；②行头颅MRI检查提示存在WMH、腔隙性脑梗死等CSVD表现的患者;③脑卒中样症状发作，头颅MRI，特别是FLAIR序列未见明确的责任病灶患者；④具有脑小血管疾病临床表现，如认知功能下降(血管性认知功能障碍)、抑郁、步态异常等。

1.1.2 排除标准:①有自身免疫性、炎症性疾病、多发性硬化、肿瘤等引起脑白质病变病史的患者；②有严重心脏、肝脏、肾脏、甲状腺、血液系统疾病的患者;③有服用叶酸、维生素B12及依那普利叶酸片等影响Hcy水平的患者。

本研究获佛山市第一人民医院伦理委员会批准。

1.2 资料采集

1.2.1 一般资料：①采集所有患者的年龄、性别、病史及血压等。②相关血液检测包括血糖、血脂、Hcy等的检测。

1.2.2 影像学资料：①仪器参数：使用3.0T MR仪，选取T2WI及FLAIR序列进行脑白质损害评定。②脑白质损害评分：根据ARWMCs分级方法，把颅脑MRI T2 flair序列上呈现高信号、面积≥5mm的病灶定义为脑白质高信号(WMH),ARWMCs总分0～30。

2.结果

2.1 一般人群特征 本研究总数为104例。Hcy为11.61±4.33μmol/L，ARWMCs为3.93±4.94分，男性59例(56.73%)，有糖尿病病史14例(13.46%)，空腹血糖5.46±1.04mmol/L，甘油三脂1.67±1.10mmol/L,总胆固醇4.83±1.37mmol/L(见表1)。

表1 临床资料和人口学特征

2.2 Hcy与CSVD脑白质关系曲线 调整年龄、性别、空腹血糖、甘油三脂、总胆固醇、糖尿病病史后，拟合的Hcy与ARWMCs的平滑曲线提示，在非高血压人群中，Hcy与ARWMCs呈U型关系，转折点为10μmmol/L。在高血压人群中，Hcy与ARWMC呈近似线性关系(见图1)。

注：调整年龄、性别、空腹血糖、甘油三脂、总胆固醇、糖尿病病史。图1 按是否高血压分层Hcy与ARWMCs关系的平滑曲线

2.3 Hcy与非高血压患者ARWMCs关系的多因素回归分析 在非高血压人群中，调整年龄、性别、空腹血糖、甘油三脂、总胆固醇、糖尿病病史后的多因素回归分析显示，当Hcy≥10μmol/L，β(95%CI)P,0.7(0.1～1.4),P=0.04，当Hcy<10μmol/L，Hcy与ARWMCs的关系无统计学意义(P=0.33)，见表2。

表2 Hcy与脑白质病变关系的多因素回归分析

注：模型1未变量调整；模型2调整年龄、性别、空腹血糖、甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白、糖尿病病史。

3.讨论

WMH是CSVD在MRI上的最常见表现形式，与年龄高度相关，在血压正常患者中也广泛存在。有学者提出，Hcy水平可能是脑白质病变的独立预测因子，与脑卒中患者脑白质病变体积呈正相关，β(95%CI)P为0.093(0.041～0.145)0.001[9]。本研究的平滑曲线(图1)显示，Hcy在高血压和非高血压患者中的影响存在明显差异，在高血压人群中，Hcy对WMH的影响是持续存在的线性关系，推测原因，可能由于Hcy与高血压共同作用所致；而在非高血压人群中，Hcy对WMH的影响呈“U”型曲线，且转折点前后的影响截然不同，结合多因素回归分析结果，当Hcy≥10μmol/L，Hcy每升高1μmol/L，ARWMCs升高0.7分；当Hcy<10μmol/L，Hcy与ARWMCs无明显相关性，即在非高血压CSVD患者中，高Hcy对脑白质影响是明显正相关的,且独立于高血压存在。

脑白质是中枢神经系统的重要组成部分，是神经纤维聚集的地方，髓鞘脱失导致的脑白质病变可导致运动、感觉及认知功能等障碍。既往研究提示，血浆Hcy升高是心脑血管疾病的独立危险因素,增加发生动脉粥样硬化性血管疾病2～3倍的风险，Hcy>14μmol/L,阿尔茨海默病的发生危险增加1.8倍。Hcy>16μmol/L增加脑卒中风险87%;Hcy>18μmol/L增加3倍高血压患病率[10～14]。高血压和年龄是脑白质病变最重要的危险因素，而本研究发现，在非高血压患者中，Hcy≥10μmol/L，增加患者脑白质病变的风险，它是独立于年龄和高血压的。高Hcy对脑小血管病的影响大于大血管病，可能机制有[15～21]：①血管内皮毒害作用；②血管舒缩调节功能障碍，抑制脑小血管扩张；③促进小血管平滑肌细胞增殖，增加动脉僵硬度，甚至脑小血管闭塞；④使血脑屏障功能破坏，通透性升高，溢出血浆成分损伤脑小血管；⑤自由基的生成与机体抗氧化能力失衡,影响血管和神经细胞的氧化还原信号通路,导致神经功能失常。⑥使凝血、脂质代谢功能异常，导致脂质条纹病变和纤维斑块的形成，加速动脉粥样硬化斑块的形成。⑦抑制内皮细胞血管紧张素转换酶的活性，影响脑血管生理功能和脑血流动力学异常,加速脑血管疾病的进程。这些机制是不依赖高血压的，因此，对于非高血压的患者，当血浆Hcy水平长期达到一定程度，理论上是可以导致脑白质损伤的。

随着社会人口高龄化的加速及头颅MRI检查的普及，CSVD的患病率也将会迅猛增长，脑白质病变与认知功能及脑卒中的发生及复发密切相关[22～24]，对脑白质病变的治疗和预防即是对相关临床终点事件的预防。本研究为在非高血压CSVD患者中脑白质病变的发生及预防提供了理论依据。