拮抗剂方案FET与新鲜周期移植结局的比较

王 涛，师娟子，安瑞芳

(1.西北妇女儿童医院，陕西 西安 710061；2.西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

近年来拮抗剂方案在国内应用的越来越多，其优点突出，注射次数少，治疗周期短，依从性高，但是拮抗剂对内膜的负面影响导致新鲜移植妊娠率不高，这使不少生殖中心对此方案望而却步。近期有学者发现拮抗剂冻胚移植较新鲜周期移植能获得更理想的结局，所以提出拮抗剂全胚冷冻策略[1-2]。本研究回顾性地分析了西北妇女儿童医院生殖中心2016全年的相关数据，以初步评价拮抗剂全胚冷冻的效果。

1资料与方法

1.1研究对象与分组

回顾性分析2016年1至12月在西北妇女儿童医院生殖中心行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的患者资料。纳入标准：①拮抗剂新鲜周期移植；②拮抗剂全胚冷冻。排除标准：①子宫内膜异位症；②输卵管积水；③胚胎种植前诊断/筛选(PGD/PGS)；④因卵巢过度刺激综合征(OHSS)或孕酮升高等被动进行的全胚冷冻者。最终共896例治疗周期纳入研究。根据是否新鲜周期移植分为两组，A组为全胚冷冻后第一次冻融胚胎移植(FET)，B组为拮抗剂新鲜移植。

1.2方法

1.2.1促排卵方案

拮抗剂方案：月经第2天，启动促性腺激素(Gn)150～300IU/d，3天后经阴道超声和激素调整用药，预计最大卵泡达12mm时，当天给予醋酸西曲瑞克(思则凯，雪兰诺，瑞士，H20140476，0.25mg)0.25mg/d，直至人绒毛膜促性腺激素(hCG)日。当17～18mm卵泡占≥14mm卵泡的60%～70%时，注射hCG(丽珠，H44020672，5 000IU)5 000～10 000IU，36h后取卵。

1.2.2体外受精-胚胎移植方法

精液处理方法均为密度梯度离心与上游法相结合，注射hCG后39～40h进行常规体外受精(IVF)或单精子卵胞浆内注射(ICSI)技术授精，受精后16～18h观察情况，以出现双原核为受精标志，继续培养至第3天或第5～6天移植。第3天胚胎评级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级胚胎为可利用胚胎，其中Ⅰ和Ⅱ级为优质胚胎。当第3天有4个以上的优质胚胎[3]就继续培养至第5～6天行囊胚移植。A组患者则冷冻所有胚胎。取卵当日开始每天注射黄体酮60mg，口服地屈孕酮20mg。

1.2.3冻融胚胎移植

对于新鲜周期取消移植的患者，均于取卵后第1次月经第5天行B超检查，根据既往月经史、子宫内膜情况选择自然周期或激素替代周期，于月经第15天左右，子宫内膜厚度≥8mm时，黄体酮注射液转化4～6天，安排卵裂期胚胎或囊胚解冻及移植。

1.2.4妊娠判断

移植后14天血hCG>50mIU/mL为生化妊娠，移植后35天行B超检查见孕囊为临床妊娠，孕12周内妊娠丢失为早期流产。

1.3统计学方法

2结果

2.1两组的一般情况

两组患者年龄、不孕年限、基础促卵泡素(bFSH)、基础窦卵泡数、身体质量指数(BMI)比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组一般情况比较结果Table 1 Comparison of basic information between two groups

注:AFC为窦卵泡数。

2.2两组促排卵治疗后(hCG日)的临床指标情况

两组患者促排卵治疗后(hCG日)，Gn用量、Gn刺激天数、hCG日内膜厚度、hCG日雌二醇(E2)比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

2.3两组卵子及胚胎情况

两组患者平均获卵数、2PN率、囊胚形成率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，但B组优胚率显著高于A组(P<0.05)，见表3。

2.4两组移植妊娠结局情况

A组种植率和临床妊娠率均显著高于B组(均P<0.05)，两组间早期流产率差异无统计学意义(P>0.05)，两组间移植胚胎数比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 两组卵子和胚胎情况比较结果Table 3 Comparison of oocyte and embryo status between two groups

组别例数(n)移植胚胎数(个)种植率临床妊娠率早期流产率A组4411.8±0.437.5(291/776)50.3(222/441)12.2(27/222)B组4551.7±0.527.3(216/790)40.0(182/455)13.2(24/182)t/χ20.55618.4519.6710.095P0.0870.0010.0010.436

3讨论

3.1拮抗剂的优缺点

拮抗剂方案的应用在欧美国家已经相当普遍，但是在我国的应用仅有十余年，且经验不足。之所以应用普遍，是因其优势明显，无需降调节、复诊，注射次数少，应用简单，治疗周期短，OHSS发生率低等[4]。在国内的应用中，目前较突出的问题是拮抗剂方案临床妊娠率低于激动剂方案，这与国外早期应用拮抗剂时的问题相同，但研究同时发现拮抗剂可不同程度地影响子宫内膜容受性[5]，Kolibianakis等(2002年)研究显示，拮抗剂可能使子宫内膜提前成熟，影响胚胎内膜同步性，进而影响胚胎种植及妊娠率。

3.2全胚冷冻在拮抗剂中的优势

种植成功无外乎3个条件：胚胎、胚胎内膜同步化、子宫内膜容受性[6]。以往将种植失败的焦点集中在胚胎上，而现在关注的另一个重要因素是子宫内膜容受性，一是卵巢刺激后子宫内膜容受性下降[7]，二是拮抗剂自身对内膜也有明显的负面影响。因此有学者提出了全胚冷冻策略，以往全胚冷冻策略主要用于高反应患者预防OHSS或者PGD/PGS等不适合移植胚胎的患者，及胚胎与子宫内膜发育不同步的患者[8]。目前，随着玻璃化冷冻技术的逐渐成熟与妊娠率的提高，患者均可以择期进行解冻胚胎移植。玻璃化冷冻不仅仅是新鲜周期治疗的补充，也是IVF重要的一部分[9]。所以，全胚冷冻可以作为一个新的选择最大程度降低超促排卵导致的子宫内膜不同步性[10]，同时也避免了拮抗剂本身对内膜的影响，种植率将有所提高。本研究提示A组优胚率低于B组，但是A组种植率反而高于B组，分别是37.5%和27.3%，A组临床妊娠率也明显高于B组。

3.3拮抗剂全胚冷冻后FET与新鲜周期移植的比较

Roque等[1]进行了一项前瞻性队列研究，比较拮抗剂方案促排卵后新鲜周期移植与全胚冷冻后FET周期结局，共纳入590名患者，结果提示FET的种植率、临床妊娠率和继续妊娠率均显著高于新鲜周期移植。一项Meta研究结果提示IVF治疗中，FET周期种植率、临床妊娠率、累计妊娠率与新鲜周期移植比较显著提高[11]。可能由于新鲜周期移植卵巢刺激后对内膜产生相对负面影响，而FET周期子宫内膜与胚胎同步性明显提升，所以FET结局优于新鲜周期移植[12]。另外有研究提示无论卵裂期或囊胚期胚胎，FET宫外孕均低于新鲜周期移植[13]，侧面反映了新鲜周期卵巢刺激可能负面影响了子宫内膜[14]，宫外孕发生率升高与此可能有关。程姣等[15]研究提示FET宫外孕率显著低于新鲜周期移植。

3.4小结

本中心目前倾向于年轻、卵巢储备好的患者选择激动剂超长方案，高龄、卵巢储备差的患者选择拮抗剂方案。本研究中的患者平均年龄较大，这是因为中心的方案选择策略所致，但是结果非常明确，对这部分患者而言，可以从全胚冷冻策略中受益。

本研究虽然属于回顾性分析，仅针对拮抗剂方案，纳入人群的特点是年龄偏大，但结论明确。不过能最大程度避免偏倚的仍然是前瞻性研究。近期，本中心已经开始进行相关实验设计，实验完成后将尽快整理数据发表。