卡维地洛与普萘洛尔预防肝硬化并发食管静脉曲张首次破裂出血疗效比较

许红华

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化常见的并发症之一，其病死率较高，是消化系统最常见的危急重症之一。肝组织纤维化及结节再生导致肝内小血管扭曲变形，门静脉系统血流受阻和（或）血流量增加，进一步导致门静脉高压。门静脉高压是导致食管胃底静脉曲张的重要原因[1]。据文献报道，肝硬化患者在病变中晚期，门静脉高压症发病率高达70%～80%[2]。肝静脉压力梯度（HVPG）是评估门静脉高压的有效方法。HVPG的正常范围为3～5 mmHg，≥12 mmHg是形成静脉曲张和（或）静脉曲张破裂出血的阈值。当HVPG≥20 mmHg时，则易发生早期出血或不能控制的大出血，且1 a病死率较高[3]。一项对11项临床研究包括1189例肝硬化患者的Meta分析结果显示，预防性地应用非选择性β-受体阻滞剂能降低门静脉血流量，降低HVPG[4]。因此，非选择性β-受体阻滞剂可以用于防治肝硬化患者首次出血，尤其是在较大食管静脉曲张、HVPG＞12 mmHg 的肝硬化患者[5，6]。一项随机、双盲、对照试验研究显示，卡维地洛和普萘洛尔均能有效地降低门静脉高压，两组治疗效果差别无统计学意义[7]。另一项对纳入的5项随机对照试验共有201例患者的Meta分析显示，卡维地洛与普萘洛尔相比，具有更好的降低肝硬化门静脉高压患者HVPG的效果[8]。因此，基于现代药理学研究和临床研究结果，提示卡维地洛在预防肝硬化致食管胃底静脉曲张破裂首次出血方面可能与普萘洛尔的疗效相当，或优于普萘洛尔。本研究主要比较了卡维地洛与普萘洛尔预防肝硬化并发中重度食管静脉曲张首次破裂出血患者的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2012年6月～2015年6月我院诊治的肝硬化并发食管静脉曲张患者，诊断依据：（1）有慢性乙型肝炎、酒精性肝病等病史；（2）有肝功能异常或门静脉高压的临床表现；（3）B超或CT提示肝硬化；（4）内镜下检查发现食管静脉曲张Grade分级达到中度或重度。排除标准：(1)既往有食管胃底静脉曲张破裂出血病史；（2）有介入、手术等治疗史；（3）存在肝病脑病或肝肾综合征等严重并发症；（4）有严重的基础性疾病或合并恶性肿瘤；（5）存在应用β-受体阻滞剂禁忌证。患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分为两组，分别给予卡维地洛（上海罗氏制药有限公司）6.25 mg口服，1次/d；或普萘洛尔（汕头金石制药总厂）10 mg口服，2次/d。逐渐增量至最大耐受剂量，服药期间监测患者血压、心率。根据情况增加或减少卡维地洛或普萘洛尔剂量，保持静息状态下心率降至基础心率的75%，或静息心率下降至50～60次/分，血压不低于90/60 mmHg。所有患者均随访至2016年12月。

1.3 检测与检查 使用美国雅培公司生产的全自动生化分析仪检测肝功能和肾功能指标（上海科华生物工程股份有限公司）；使用奥林巴斯高端CV-290电子胃肠镜系统检查；在介入室使用血管造影机（上海医疗器械厂有限公司）和多道心电血压仪（上海鸿迈医疗器械有限公司）行血管穿刺，测量HVPG。

1.4 统计学方法 应用 SPSS 18.0（SPSS Inc，Chicago，IL）软件进行数据统计和分析。对符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用卡方检验。检验水平为α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 纳入肝硬化门静脉高压并发中重度食管胃底静脉曲张患者125例，其基线资料见表1。

2.2 疗效评价 在随访期间，卡维地洛组有18例（29.5%）患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，普萘洛尔组有20例（31.3%）患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，两组差异无统计学意义（x2=0.45，P＞0.05）。

2.3 两组肝肾功能指标和HVPG变化的比较 经随访，卡维地洛和普萘洛尔治疗后，HVPG均显著下降（表2，P＜0.05），两组治疗前后肝肾功能指标变化无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 不良反应 在随访过程中，发现用药后容易发生头晕、晕厥、胸闷和气促，但卡维地洛与普萘洛尔治疗组不良反应发生率无统计学差异（表3，P＞0.05）。

表1 两组一般临床资料（%，±s）的比较

表1 两组一般临床资料（%，±s）的比较

卡维地洛（n=61） 普萘洛尔（n=64） P值年龄（岁） 48.4±13.8 50.1±15.7 ＞0.05性别男性 35（57.4） 39（60.9） ＞0.05女性 26（43.6） 25（39.1）病因乙型肝炎 33（54.1） 38（59.4）酒精性 25（41.0） 23（35.9） ＞0.05其它 3（4.9） 3（4.7）腹水 49（80.3） 53（82.8） ＞0.05 Child-Pugh分级A 级 14（23.0） 13（20.3）B 级 38（62.3） 41（64.1） ＞0.05 C 级 9（14.7） 10（15.6）静脉曲张中度 45（73.8） 50（78.1） ＞0.05重度 16（26.2） 14（21.9）

3 讨论

食管胃底静脉曲张破裂出血是上消化道出血致死率最高的病因，也是肝硬化最常见的严重的并发症之一[9，10]。肝硬化患者肝脏合成功能受损，导致凝血因子、维生素K依赖相关因子缺乏和代谢纤溶酶原合成能力减弱，进一步导致凝血功能障碍，加重消化道出血的病情，同时也加大了治疗的难度[11，12]。因此，肝硬化致食管胃底静脉曲张破裂出血是内科常见的危重疾病之一，患者常常因大量出血导致失血性休克而危及生命。所以，防治肝硬化致食管胃底静脉曲张破裂出血对于提高肝硬化患者生存期和生活质量有着重要的意义。

表2 两组肝肾功能指标和HVPG水平（±s）比较

表2 两组肝肾功能指标和HVPG水平（±s）比较

与治疗前比，①P<0.05

例数TBIL（μmol/L）Cr（μmol/L）ALB（g/L）HVPG（mmHg）卡维地洛 治疗前 61 26.1±11.7 68.9±14.4 41.3±3.2 14.1±3.7治疗后 61 26.8±14.1 70.1±19.4 40.9±4.6 10.3±2.1①普萘洛尔 治疗前 64 25.3±13.8 72.3±17.2 41.6±2.8 14.6±4.3治疗后 64 25.6±14.0 71.8±13.9 42.3±3.5 12.0±2.3①

表3 两组不良反应发生率（%）比较

普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂，能阻断β1和β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，同时抑制血管平滑肌收缩，降低门静脉压力。既往研究显示，普萘洛尔治疗肝硬化并发食管静脉曲张与食管静脉曲张套扎术同样有效，但与食管静脉曲张套扎术相比，普萘洛尔具有不良反应较少和无创性等优点[13]。一项共纳入6个随机对照试验共有581例患者的Meta分析研究结果也同样表明，食管静脉曲张套扎术与普萘洛尔在预防肝硬化食管静脉曲张破裂的效能无显著性差异[14，15]。但是，普萘洛尔的长期运用仅有30%～40%患者产生血流动力学的改变[16-19]。卡维地洛是一种新型的非选择性的肾上腺素能受体阻滞剂，兼有α1和非选择性β受体阻滞作用，无内在拟交感活性。卡维地洛可阻滞突触后膜α1受体，可扩张外周血管，降低外周血管阻力；也可以阻滞β受体，抑制肾脏分泌肾素，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，产生降压作用[20-23]。既往基础研究显示，卡维地洛可降低肝硬化门脉高压症大鼠门静脉压力[18]。临床研究结果显示，短期内卡维地洛降低HVPG的作用较普萘洛尔显著，且无明显的不良反应，其用于肝硬化门静脉高压症患者的治疗是安全有效的[16]，其主要作用机制可能是卡维地洛能显著降低肝硬化患者脾静脉和门静脉主干的血流速度和血流量，从而减少门静脉系统的血流灌注，因此能更好地降低肝硬化门脉高压症患者HVPG[24-26]。本研究结果显示，与普萘洛尔相比，卡维地洛能更有效地降低肝硬化致中重度食管胃底静脉曲张患者的HVPG（P＜0.05），但在防治食管胃底静脉曲张首次破裂出血和不良反应方面，与普萘洛尔差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，虽然卡维地洛比普萘洛尔能更有效地降低肝硬化致中重度食管胃底静脉曲张患者的HVPG，但是在防治肝硬化致中重度食管胃底静脉曲张患者曲张静脉首次破裂出血和不良反应方面并不比普萘洛尔显示出更多的优越性。