术前术后均使用双氯芬酸钠栓在预防ERCP后胰腺炎及重症胰腺炎的应用

作者简介：王晓，汉族，出生年月1979年1月11日，性别男，籍贯，青海乐都县， 学历：本科，研究方向：胃肠肝胆胰疝及相关肿瘤外科。

【摘要】目的：探讨术前术后均使用双氯芬酸钠栓在预防内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）后胰腺炎的应用。方法：收集行ERCP+EST+ENBD的患者200例，随机分为2组，每组100例，两组术后都给予抗炎，补液，抑酸，抑酶等常规治疗，其中干预组于术前30min给予双氯芬酸钠栓剂50mg肛门纳入，术后立即给予双氯芬酸钠栓剂50mg肛门纳入，空白组术前未予处理，观察其术前及术后24h血清淀粉酶水平，评估ERCP术后PEP及高淀粉酶血症发生率及严重程度。结果：两组在年龄、性别、ERCP手术方式及操作时间等方面差别均无统计学意义。PEP发生率空白组为18%（18/100），干预组为7%（7/100），2组术后PEP总体发病率差别有统计学意义（x2=5531，P=0019）。术后高淀粉酶血症总体发病率差别无统计学意义（x2=1143，P=0285）。空白组发生重症胰腺炎3例，干预组未发生。结论：术前术后均使用双氯芬酸钠栓能有效预防PEP的发生，能有效减少重症胰腺炎的发生。

【中图分类号】R322.4+91

【文献标志码】

B【文章编号】1005-0019（2018）09-037-01

ERCP+EST（EPBD）+ENBD作为一种微创、高效的方法，在处理胆总管结石所致的胆道阻塞方面得到了广泛的认可。俞亚红等[1]对202 例EST术后的患者进行分析后得出，EST的成功率为9801%，早期并发症的发生率为404%，包括急性胰腺炎的发生率为354 %，出血的发病率为05%[2]。何亚龙等[3]等对76例EPBD术后的患者进行分析得，EPBD的取石成功率961%，并发症急性胰腺炎的发病率为104%，高淀粉酶血症的发生率为1096%。目前国内外研究提示ERCP+EST（EPBD）具有相当高的成功率，约90%，适应证广泛，即排除全身状况极差者；食管、幽门、十二指肠球部狭窄，十二指肠镜无法通过者；患有严重凝血功能障碍及出血性疾病患者，其余均可采用该术式。但同时也带来一系列术后并发症，包括胆道感染、出血、穿孔、高淀粉酶血癥和急性胰腺炎等，而其中ERCP术后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis）是最常见也是最为凶险的并发症，其发生率可达2%～15%。PEP的发生不仅增加患者的身心痛苦，同时大大增加住院时间及费用，少数急性胰腺炎可发展为重症胰腺炎，预后较差，并发症明显增多，甚至威胁病人生命。ERCP术后胰腺炎给患者带来经济、精神上的负担，因此预防ERCP术后胰腺炎成为重点、难点。研究表明非甾体抗炎药（NSAIDs） 能有效抑制炎性因子进而减轻胰腺炎的炎症反应。在欧洲消化内镜学会2014 年6 月更新的指南中推荐NSAIDs 作为降低PEP 发生率的药物，且只有在直肠给予吲哚美辛或双氯芬酸才可起效。目前对吲哚美辛栓的研究较多，包括给药时间、剂量等，而双氯芬酸钠栓的研究较少，双氯芬酸钠栓其镇痛、抗炎作用比吲哚美辛强2 25倍，本研究旨在探讨术前术后均使用双氯芬酸钠栓预防ERCP术后胰腺炎的效果。

1对象与方法

11对象选取青海红十字医院2014年1月-2016年12月行ERCP诊疗的患者200例，本组全为治疗型ERCP，其中男性87例，女性113例，年龄35-81岁，中位年龄53岁。纳入标准：（1）术前血清淀粉酶正常；（2）术前影像学提示胰腺组织正常；（3）胆管结石。排除标准：（1）非胆管结石疾病；（2）近期使用NSAID药物；（3）术前血清淀粉酶异常或急慢性胰腺炎；（4）消化性溃疡（5）肾功能不全；（6）泛影葡胺过敏者；（7）凝血机制异常；（8）对双氯芬酸钠过敏

12方法

121所有患者术前常规行血常规、肝肾功能电解质、凝血六项、血淀粉酶脂肪酶检查，禁食水8 h。干预组于术前30min给予双氯芬酸钠栓剂50mg肛门纳入，术后立即给予双氯芬酸钠栓剂50mg肛门纳入，空白组未予处理。造影剂选用稀释的碘佛醇，电子十二指肠镜选用Olympus TJF 260 型。ERCP取石均由同一位经验丰富的操作者按照常规内镜操作步骤完成，即在胆管造影明确结石大小、数量、位置等情况后，通过取石网篮取石；取石困难时，可选择球囊扩张、十二指肠乳头单纯切开或机械碎石等操作完成取石。术后常规留置ENBD引流管，治疗上均给予禁食水、抑酸、抑酶、等常规补液治疗。

122观察指标测定ERCP术前、术后24 h血清淀粉酶、脂肪酶等指标，观察患者术后有无腹痛、发热、恶心、呕吐等症状，根据症状体征及实验室指标，判断是否出现术后胰腺炎及高淀粉酶血症，必要时可参考CT和MRI检查结果。诊断标准： ERCP术后新出现或加重的典型上腹部疼痛，伴有术后24 h 血清淀粉酶和脂肪酶水平至少高于正常上限3 倍，即可诊断为ERCP术后胰腺炎。术后24 h 淀粉酶超过正常上限而无明显腹痛症状，诊断为高淀粉酶血症。

123统计分析采用SPSS130统计学方法：计数资料采用卡方检验（Fisher确切概率法）进行分析，P<005认为差别有统计学意义。

2结果

两组在年龄、性别、ERCP手术方式及操作时间等方面差别均无统计学意义。

21干预组中PEP发生率明显低于空白组，差距有统计学意义，见表1。

3讨论

ERCP术后胰腺炎是最常见的并发症，本研究ERCP术后胰腺炎的发生率为125%（25/200），较俞亚红（354%）和何亚龙（104%）的高，可能与内镜操作医生的熟练程度有关，目前ERCP术后出现胰腺炎的发病机制目前并不明确，考虑和一下因素有关系PEP的发生与多种因素有关，其高危因素包含操作相关因素和患者相关因素。操作相关因素包括预切开括约肌、插管困难、胰腺括约肌切开、胰腺导丝辅助胆管插管、胰管显影、胆道球囊扩张等；患者相关因素包括可疑的Oddi括约肌功能障碍、年轻、女性、胆总管直径基本正常、血清胆红素基本正常、既往PEP病史及既往胰腺炎病史等[4]。ERCP术后胰腺炎给患者带来经济、精神上的负担，因此预防ERCP术后胰腺炎成为重点、难点。掌握熟练的选择性胆管插管技术，避免盲目插管造成反复胰管显影或造影导管多次进入胰管是预防PEP的关键；Sato D等[5]研究表明，胆总管结石患者在ERCP后使用ENBD可以降低胰腺炎的发生率。另外，目前有非药物和药物两种方法来预防PEP，一、随着内镜技术的发展，正确使用预切开技术、预防性置入胰管支架以及采用超声内镜引导下逆行胰胆管造影可有效降低ERCP 术后胰腺炎的发生率[6-9]。二、黄坤等[10]研究提示吲哚美辛在预防PEP及高胰淀粉酶血症中，疗效确切，另外预防应用吲哚美辛后其所发生PEP的严重程度也较安慰剂/对照组明显减轻，并且未发现应用吲哚美辛预防PEP可引发严重不良反应或并发症，表明应用吲哚美辛预防PEP安全性较好。

NSAIDs 预防PEP机制目前尚未完全明确，

PLA2被认为是在PEP 的炎症瀑布级联反应中发挥重要作用，NSAIDs 则是一种强有力的PLA2抑制剂[11]。PLA2抑制剂可以抑制一些炎症因子的生成，如前列腺素、白三烯和血小板活化因子等[12]。一项研究提示NSAIDs可以通过促进NSAID激活基因（NSAID activated gene，NAG-1）的表达发挥抗炎作用[13]，亦有研究表明，NAG-1可以降低脂多糖引起的炎症反应[14]。

本研究采用ERCP术前及术后给予双氯芬酸钠栓，其为异丁芬酸类的衍生物， 其镇痛、抗炎作用比吲哚美辛强2 25倍， 比阿司匹林强26～50 倍， 血药峰浓度需要30～90min，其生物利用度是10000%，临床上常用于镇痛， 抗炎。而且栓剂则可以明显降低胃肠道的不良反应， 并且维持较长的药用效果， 并且可以不通过肝脏代谢， 减少对肝功能的损害[15]，具有疗效稳定， 维持时间长， 不良反应小， 使用方便的有点， 所以在临床上值得推广应用。根据双氯芬酸钠栓的药代学特点，我们认为ERCP术前应用药物可能更有利于术中即达到有效血药浓度，从而更有效的预防PEP。本研究采用术前30分钟直肠给药50mg，且在术后立即追加一次，实验结果：干预组中高淀粉酶血症发生10例，PEP发生7例，无重症胰腺炎发生，空白组中高淀粉酶血症发生15例，PEP发生17例，其中3例重症胰腺炎，目前研究PEP发生的主要原因系十二指肠乳头插管导致乳头水肿和Oddi括约肌痉挛，进而引起胰液引流不畅而发生，本研究中干预组PEP发生率7%，空白组18%，差异有统计学意义，提示ERCP术前术后使用双氯芬酸钠栓有效地降低PEP的发生。本研究中空白组出现3例重症胰腺炎，可能与双氯芬酸钠栓剂的使用有关，其阻断了胰腺炎的炎症瀑布级联反应，提示术前及术后给予双氯芬酸钠栓可以有效减轻PEP的严重程度。本研究中干预组术后高淀粉酶血症发生率10%，空白组15%，差异无统计学意义，但是发生率明显降低，其中一种可能：可能与双氯芬酸钠栓剂的使用时间不恰当、使用剂量小有关，其阻断了胰腺炎的炎症瀑布级联反应，将一些本来发展为胰腺炎的患者阻断在高淀粉酶血症阶段，间接增加干预组高淀粉酶血症的发病率。另一种可能：可能就是与样本相对较小，误差较大有关，而与双氯芬酸钠栓剂的使用时间不恰当、使用剂量无关。本研究得出双氯芬酸钠栓剂在预防ERCP术后胰腺炎方面，疗效确切，且可以明显减少重症胰腺炎的发生，目前存在争议的是双氯芬酸钠栓的使用时机，使用剂量，本研究采用的是术前30分，术后立即给予，且得到良好的效果，但本研究樣本量较小，需多中心、大样本的数据证实。

参考文献

[1]俞亚红，内镜下十二指肠乳头切开术与十二指肠乳头球囊扩张术治疗胆总管结石的比较华中科技大学学报（医学版） Vol 35 ，No. 5，P. 684

[2]李浩，内镜十二指肠乳头切开与胆总管切开不同治疗方法治疗胆总管结石的疗效比较探讨，CHINA FOREIGN MEDICAL TREATMENT 2011 NO.11

[3]何亚龙，王晓燕，内镜下十二指肠乳头括约肌柱状气囊扩张术用于胆总管结石取石术中的效果中国临床医学，2014年12月，第21卷，第6期

[4]Dumonceau J M， Andriulli A，Elmunzer B J，Mariani A，Meister T， et al Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis：European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE）Guideline-Updated june 2014[J].Endoscopy，2014，46：799-815

[5]Sato D， Shibahara T， Miyazaki K， et al. Efficacy of endoscopic nasobiliary drainage for the prevention of pancreatitis after papillary balloon dilatation： a pilot study[J]. Pancreas，2005，31（1）：93-97

[6]Das A ，Singh P，Sivak MV JR，et al Pancreatic -stent placement for prevention of post -ERCP pancreatitis ： a cost -effectiveness analysis[J]. Gastrointest Endosc，2007，6 5（ 7 ） ： 9 6 0 - 9 6 8

[7]Cennamo V，Fuccio L，Zagari RM，et al Can early precut implementation reduce endoscopic retrograde cholangiopancreatography -related complication risk？ Meta -analysis of randomized controlled trials[J]. Endoscopy，2 0 1 0，4 2 （ 5 ） ： 3 8 1 - 3 8 8

[8]Petrov MS，Savides TJ Systematic review of endoscopic ultrasonography versus endoscopic retrograde cholangiopancreatography for suspected choledocholithiasis[J]. Br J Surg，2009，96 （9） ： 967-974

[9]马洪，肖丽达，张广俊，等 超声引导内镜在梗阻性黄疸诊治中的应用研究[J]

[10]黄坤、于久飞，吲哚美辛预防ERCP术后胰腺炎的Meta分析，重庆医学2014年11月第43卷第32期，4322-4325.

[11]Dobronte Z， Szepes Z， Izbeki F， et al. Is rectal indomethacin effective in preventing of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis [J]. World J Gastroenterol， 2014，20（29）： 10151-10157

[12]Marks JM， Dunkin BJ， Shillingstad BL， et al. Pretreatment with allopurinol diminishes pancreatography-induced pancreatitis in a canine model[J]. Gastrointest Endosc， 1998， 48（2）： 180-183

[13]Elmunzer BJ， Scheiman JM， Lehman GA， et al. A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J].N Engl J Med， 2012， 366（15）： 1414-1422

[14]Kim JM， Kosak JP， Kim JK， et al. NAG-1/GDF15 transgenic mouse has less white adipose tissue and a reduced inflammatory response[J]. Mediators Inflamm， 2013， 2013（6）： 641851

[15]王明丽， 蒋军， 王莉英. 直肠给药新制剂的研究进展[ J] 药学与临床研究， 2007 ， 15（5）：344-346