慢性肾脏病患者高血尿酸水平的危险因素研究

孙娜，王喜超，张文玉，刘颖，宋欣芫，常文秀

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是一种进展缓慢的疾病，多种因素均可导致肾功能的恶化或进展，研究表明高血尿酸水平作为一种可控的危险因素在CKD的发生发展中发挥着重要的作用［1-3］，同时肾小球滤过率的下降又可导致血尿酸水平进一步升高，二者因果关系错综复杂。HSU等［4］通过对美国肾病数据库中177 570例患者随访25年发现，血尿酸水平增高的患者发生CKD的风险是血尿酸水平正常者的2.14倍，高血尿酸水平已成为CKD的一项独立危险因素［5］。多项研究表明，高血尿酸水平不仅是促进CKD如IgA肾病、糖尿病肾病等进展的关键因素［6-7］，且是CKD 4～5期非透析患者发展至需要透析的重要危险因素［8］。针对111 992例CKD 1～3期高血尿酸水平患者的研究显示，降尿酸治疗至血尿酸＜6 mg/dl可以使肾功能恶化事件减少37%［9］。因此，积极防治高血尿酸水平对CKD患者具有重要的临床意义［10-11］。然而，我国目前关于CKD患者中发生高血尿酸水平相关危险因素的报道仍不多。本研究旨在探讨CKD患者高血尿酸水平的相关危险因素，为CKD的防治工作奠定基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年12月—2015年12月于天津市第一中心医院肾内科就诊的CKD患者为研究对象。纳入标准：（1）符合CKD诊断标准：对健康有影响的肾脏结构及功能异常〔以下任一表现即可：清蛋白尿；尿沉渣异常；肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常；组织学检测异常；影像学检查结构异常；肾移植病史；估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，且持续时间＞3个月〕［12］；（2）年龄18～85岁。排除标准：（1）既往有痛风史的患者；（2）合并恶性肿瘤，已接受血液透析、腹膜透析及肾移植患者；（3）近期应用降低血尿酸水平药物的患者；（4）临床资料不齐全的患者。该研究通过天津市第一中心医院伦理委员会批准（2015008S）。

1.2 研究方法

1.2.1 分组方法 根据血尿酸水平的中位数（379.00 μmol/L），将纳入的321例CKD患者分为高血尿酸水平组（n=161）和低血尿酸水平组（n=160）。男性患者血尿酸水平中位数为396.10 μmol/L；女性患者血尿酸水平中位数为346.90 μmol/L。结合上述CKD诊断标准，将患者分为eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1组（n=156，其血尿酸水平中位数为339.95 μmol/L）、eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1组（n=165，其血尿酸水平中位数为425.2 μmol/L）。

1.2.2 一般资料的收集 通过查阅病历收集患者的性别、年龄、原发病情况、受教育程度、婚姻状况、合并症、吸烟史、饮酒史、体质指数（BMI）、血压等一般情况，并记录患者降压药物使用情况，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂（RASSI）、钙离子拮抗剂（CCB）、β-受体阻滞剂及利尿剂等。吸烟定义为每日吸烟≥1支，累计或连续吸烟时间≥6个月［13］；饮酒定义为葡萄酒≥120 ml/次，或啤酒≥360 ml/次，或白酒≥45 ml/次，且每月饮酒次数≥1次［13］。

1.2.3 实验室检查 患者入院后次日采集清晨空腹静脉血3 ml送至天津市第一中心医院生化检测中心。应用Sysmes-XN10全自动血细胞分析仪，以流式分析技术检测白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）；应用Cobas 8000全自动生化分析仪，以离子选择电极法检测血清钠离子（Na+）、钾离子（K+）、氯离子（Cl-），以比色法检测血尿素氮（BUN）、血清清蛋白（Alb）、血尿酸（UA）、钙离子（Ca2+）、磷（P）、碳酸氢根离子（HCO3-），应用酶法检测血肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）。入院后次日采集清晨中段尿5 ml送至天津市第一中心医院检测中心进行尿隐血检测，应用Sysmex-U601尿液分析仪，以试纸法进行评分（评分方法：±记为0.5分，+记为1分，2+记为2分，3+记为3分，4+记为4分）。晨起7：00排空膀胱，留取至次日7：00期间所有尿液，搅拌均匀后记取尿液总量，取5 ml送检，应用Cobas 8000以免疫比浊法检测24 h尿蛋白定量。

1.2.4 估算公式 根据慢性肾脏病流行合作方程（CKD-EPI）eGFR计 算 公 式：（1）eGFR=144×（Scr/0.7）-0.329×（0.993）Age，女性Scr≤0.7 mg/dl时适用；（2）eGFR=144×（Scr/0.7）-1.209×（0.993）Age，女 性 Scr＞0.7 mg/dl时 适 用；（3）eGFR=141×（Scr/0.9）-0.411×（0.993）Age，男性Scr≤0.9 mg/dl时适用；（4）eGFR=141×（Scr/0.9）-1.209×（0.993）Age，男性 Scr＞0.9 mg/dl时适用［14］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以（x ±s）表示，计数资料以相对数表示。采用Logistic回归分析探讨CKD患者高血尿酸水平的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况和实验室指标 321例患者中，男占59.8%；年龄18～85岁，平均（50.3±15.5）岁；原发病为肾小球肾炎者占79.1%；受教育程度为初中者占34.9%；已婚者占89.7%；合并高血压者占67.0%；合并糖尿病者占14.3%；有吸烟史者占12.5%；有饮酒史者占6.9%；使用RASSI、CCB、β-受体阻断剂、利尿剂者分别占50.2%、40.2%、23.7%、8.4%（见表1）。平 均 BMI为（24.97±3.53）kg/m2； 收 缩 压（140±20）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 舒 张 压（85±11）mm Hg；eGFR（62.43±38.00）ml·min-1·（1.73 m2）-1； 血 液 指 标：WBC（8.61±3.96）×109/L，PLT（242.73±71.40）×109/L，Hb（128±27）g/L，Na+（1 4 2.16±3.42）m mo l/L，K+（4.32±.0.59）mmol/L，Cl-（105.30±5.46）mmol/L，HCO3-（24.16±3.81）mmol/L，BUN（9.89±6.95）mmol/L，Scr（160.50±124.87）μmol/L，Alb（37.99±7.59）g/L，Ca2+（2.36±0.70）mmol/L，P（1.23±0.27）mmol/L，TG（3.18±2.17）mmol/L，TC（5.30±3.30）mmol/L；尿液指标：隐血（1.55±1.47）分；尿蛋白定量（2.04±2.43）g/24 h。

表1 患者一般情况（n=321）Table 1 Baseline characteristics of all CKD patients

2.2 CKD患者高血尿酸水平的影响因素分析 以性别、年龄、原发病、受教育程度、婚姻状况、是否合并高血压、是否合并糖尿病、有无吸烟史、有无饮酒史、BMI、收缩 压、 舒 张 压、eGFR、WBC、PLT、Hb、Na+、K+、Cl-、HCO3-、BUN、Scr、Alb、Ca2+、P、TG、TC、隐血、尿蛋白定量、是否使用RASSI、是否使用CCB、是否使用β-受体阻断剂、是否使用利尿剂为自变量，以血尿酸水平为因变量（因变量赋值：低血尿酸水平=0，高血尿酸水平=1），先用单因素Logistic回归模型进行分析，再将单因素回归分析结果有统计学意义的因素纳入多因素Logistic向前逐步回归模型进行分析（α入=0.05，α出=0.10）。自变量赋值情况见表2。

2.2.1 不同性别CKD患者高血尿酸水平的影响因素分析 单因素Logistic回归模型分析结果显示，性别、是否合并高血压、有无吸烟史、BMI、收缩压、eGFR、Hb、血 K+、BUN、Scr、血 P、TG、是否应用 CCB 是CKD患者高血尿酸水平的影响因素；受教育程度、是否合并高血压、BMI、收缩压、eGFR、WBC、Hb、血K+、BUN、Scr、TG、TC是CKD男性患者高血尿酸水平的影响因素；是否合并高血压、收缩压、eGFR、BUN、Scr、血P、TG、是否应用CCB、是否应用β-受体阻滞剂是CKD女性患者高血尿酸水平的影响因素（P＜0.05，见表 3）。

多因素Logistic逐步回归模型分析结果显示，性别、BMI、eGFR、BUN是CKD患者高血尿酸水平的影响因素；BMI、受教育程度、eGFR、TG是CKD男性患者高血尿酸水平的影响因素；BUN、TG是CKD女性患者高血尿酸水平的影响因素（P＜0.05，见表4）。

表2 自变量赋值情况Table 2 Coding for potential independent factors associated with high serum uric acid level in CKD patients

2.2.2 不同eGFR CKD患者高血尿酸水平的影响因素分析 单因素Logistic回归模型分析结果显示，性 别、BMI、WBC、Hb、BUN、Scr是 eGFR ≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的影响因素；性别、年龄、BMI、舒张压、BUN、是 否 使 用 β-受 体 阻 断 剂 是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD患者高血尿酸水平的影响因素（P＜0.05，见表 5）。

多因素Logistic逐步回归模型分析结果显示，性别、BMI是eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD患者高血尿酸水平的影响因素；性别、年龄、BMI、舒张压、BUN 是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的影响因素（P＜0.05，见表6）。

3 讨论

血尿酸水平与肾功能损害程度密切相关，高血尿酸

水平是肾脏疾病发生与进展的重要危险因素［15-16］。既往不断有研究发现饮食、高血压、脂质代谢、胰岛素抵抗等均与血尿酸水平升高有关。本文通过回顾性研究针对近3年来在天津市第一中心医院肾内科就诊的321例CKD患者进行分析。本研究结果显示，性别、BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影响因素；BMI、受教育程度、eGFR、TG是CKD男性患者高血尿酸水平的影响因素；BUN、TG是CKD女性患者高血尿酸水平的影响因素。

表3 不同性别CKD患者高血尿酸水平的单因素Logistic回归分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by sex

表4 不同性别CKD患者高血尿酸水平的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by sex

表5 不同eGFR水平CKD患者高血尿酸水平的单因素Logistic回归分析Table 5 Univariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by eGFR level

表6 不同eGFR水平CKD患者高血尿酸水平的多因素Logistic回归分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by eGFR level

本研究结果显示，男性是血尿酸水平升高的危险因素之一。高血尿酸水平是与生活方式相关的高发病率的一类疾病［17］，现代社会，男性患者吸烟、饮酒等不良生活习惯明显多于女性，而酒精性饮料本身含有大量嘌呤，可引起血尿酸升高；另外，女性患者雌激素水平偏高，雌激素可促进尿酸的排泄，从而降低血尿酸水平［18-19］。高尿酸水平是CKD的独立危险因素，且在男性患者中更加突出［20］。本研究结果还显示，eGFR下降是CKD男性患者高血尿酸水平的危险因素，因此，应尤其关注CKD男性患者的eGFR水平，督促改变不良生活习惯，加强血尿酸的监测及管理。

受教育程度也会影响血尿酸的水平，因为受教育程度越低的个体自我保健意识和对慢性病的认识就越少，而CKD发病率的长期降低需要更多的早期关注和保护［21-22］。本研究结果显示，受教育程度偏低仅是男性（而非女性）CKD患者尿酸水平升高的危险因素，考虑到患者的受教育程度也与其工作环境、应激状态、饮食结构及生活方式有关，但本研究并未纳入相关信息，有待于更大样本量研究进一步分析，这也是本研究的局限性。

肥胖患者常伴有脂代谢异常，因其摄入能量增加，嘌呤合成增加导致尿酸生成增加，过多的脂肪摄入又可以抑制尿酸的排泄，从而使血尿酸水平进一步升高。研究表明，肥胖不仅可以增加CKD发展至终末期的风险［23-27］，而且是高血尿酸水平的一项独立预测因素［28-30］。 本 研 究 显 示，BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影响因素，且BMI也是男性CKD患者、不同eGFR阶段CKD患者血尿酸升高的危险因素，因而严格控制体质量在高血尿酸水平及CKD的防治中尤为重要。

高血尿酸水平与脂质代谢紊乱密切相关，有研究证实高血尿酸水平与TG、TC呈正相关，且血清尿酸每升高60 μmol/L，TG升高0.6 mmol/L，TC升高0.05 mmol/L［31-32］，而通过控制高热量饮食，降低血脂水平可以促进肾脏血尿酸的排泄率［33］。有研究表明，高TG血症可能通过载脂蛋白E2等位基因介导肾脏尿酸分泌减少［34］。本研究结果显示，高TG是CKD患者高血尿酸水平的危险因素，未得出TC是CKD患者高血尿酸水平的影响因素的结果。这一点与既往研究并不完全一致，可能与研究对象的膳食结构、年龄、性别构成不同有关。

高血压与血尿酸水平相互影响，共同加重肾功能的损害。MAZZALI等［35］通过动物实验发现，高尿酸能刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）和抑制神经型一氧化氮合酶从而导致血压升高，而高血压也可引起微血管病变和组织缺血，产生较多的乳酸，竞争性抑制尿酸分泌，使血尿酸水平进一步升高［36］。一项包含25个研究97 284例志愿者的荟萃分析结果显示，高血尿酸水平与高血压的高风险明显相关［37］，且二者呈剂量依赖的线性关系［38-40］。本研究结果显示，高舒张压是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的一项危险因素。因而严格控制血压不仅可以减少高血尿酸水平的发生，亦可以降低肾功能损害的风险。本研究中高血尿酸水平并高血压者偏多，应用降压药物的比例亦较高，但其中仅CCB及β-受体阻滞剂应用比例有明显差异，可能与高血尿酸水平组患者肾功能损害较重，部分患者不适宜应用RASSI或者利尿剂有关。

血尿酸水平与患者的饮食结构密切相关。有研究显示大量蛋白质、肉类的饮食摄入，虽利于维持适当的清蛋白水平，但同时可导致高BUN、高P的发生以及高血尿酸水平的出现。高磷血症是透析前CKD患者肾功能恶化的危险因素，血P升高可引起钙磷沉积在肾小管和肾间质，导致肾小管萎缩、扩张和肾间质水肿、纤维化［41］。曾有研究证明，高磷血症可以导致肾功能紊乱的发生以及促进肾功能不全的进展，而限制饮食中磷含量可以逆转或者抑制肾功能紊乱。O'SEAGHDHA等［42］发现当血磷水平＞4 mg/dl时，CKD患者进展为终末期肾脏病的风险更高，而随着肾功能损害的加重，肾脏对尿酸排泄下降，导致高血尿酸水平发生。本研究单因素Logistic回归模型分析结果显示，血P是CKD患者高血尿酸水平的影响因素。高血尿酸水平组患者同时表现为较高的清蛋白水平、TC水平及高尿素氮、高P水平，进一步表明血尿酸水平升高可能与患者的营养状况有关，应加强CKD患者的营养教育及饮食控制，加大对高磷血症的干预措施。

本研究为小样本回顾性研究，采用多因素Logistic回归模型进行分析，结果显示性别、BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影响因素。在不同群体、不同肾脏病阶段严格控制上述相关危险因素有助于高血尿酸水平以及CKD的防治。但由于本研究样本量较小，结果仅提示上述变量为血尿酸水平升高的影响因素，为证实其因果关系，需要更大样本的前瞻性研究更深入地探讨。

作者贡献：孙娜、常文秀进行文章的构思与设计、可行性分析、统计学处理及结果的分析与解释、论文的修订；孙娜、王喜超、张文玉、刘颖、宋欣芫进行研究的实施、数据收集与整理；孙娜负责撰写论文；常文秀负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。