基于二维斑点追踪成像技术定量评价潜阳育阴颗粒改善高血压左室功能早期损害的临床研究

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心脏是高血压主要靶器官之一，21世纪心力衰竭基础病因中高血压占比12.9%[1]，高血压性心脏病成为继缺血性心脏病、脑血管疾病之后的第三大死因[2]。目前针对高血压早期心脏损害使用单纯西药治疗作用靶点局限，药物副反应发生率较高。潜阳育阴颗粒为江苏省中医院院内制剂，前期大量研究证实了潜阳育阴颗粒在降压、改善血压变异性[3-4]以及高血压肾脏保护方面[5-7]的确切临床疗效，并主要就氧化应激与系统炎症方面对其作用机制进行探讨[8]。二维斑点追踪成像技术(2D-STI)是超声医学领域发展起来的新技术，可定量评估整体及局部心肌运动，为高血压心脏功能损害提供了更加敏感的评估方法。本研究旨在利用2D-STI技术提供的心肌纵向应变(LS)参数，评估潜阳育阴颗粒对高血压病人左室收缩功能早期损害的改善作用，为临床防治高血压心脏损害提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年5月—2016年7月就诊于南京中医药大学附属江苏省中医院心血管内科门诊及住院的原发性高血压病人共57例，符合《中国高血压防治指南(2010修订版)》[9]高血压诊断标准；符合中医阴虚阳亢证辨证标准；服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物有效，必要时加用钙通道阻滞剂(CCB)类药物，可使血压控制达标(<140/90 mmHg)；超声心动图Simpson法测量左室射血分数(LVEF)>50%，并且收缩期左室纵向总应变(GLS-Avg)<-18%(绝对值)；年龄18岁～80岁。

1.2 排除标准 继发性高血压，合并有严重循环系统、呼吸系统和其他系统原发性疾病，精神病病人，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者，胸廓畸形、肥胖、肺气干扰重等二维图像显示欠佳者。

1.3 分组资料 试验组共纳入32例，对照组共纳入25例。试验组，男20例，女12例；年龄(51.10±10.44)岁；病程(9.30±8.68)年，体重指数(BMI)为(25.24±2.59)kg/m2。对照组，男12例，女13例；年龄(49.00±11.82)岁；病程(8.15±7.75)年；BMI为(25.08±3.15)kg/m2。经统计学检验，两组病例性别、年龄、病程及BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。试验组完成半年随访25例，对照组完成半年随访14 例。

1.4 治疗方案 按照《中国高血压防治指南(2010修订版)》[9]高血压治疗原则，两组病人均给予一般治疗及药物治疗。一般治疗包括合理膳食、戒烟限酒、适当活动、控制体重、缓解精神压力等，合并其他并发症时对症处理。两组病人以ACEI/ARB，必要时加用CCB作为西医基础药物治疗，使血压控制达标(<140/90 mmHg)。试验组在此基础上口服潜阳育阴颗粒10 g，每日2次。潜阳育阴颗粒的处方由鬼针草、制何首乌、酒萸肉、玄参、泽泻、川牛膝等中药有效部位组成。两组疗程及随访均为6个月。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则(2002年修订版)》[10]中“中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则”中症状分级量化标准，对主、次症行量化积分，主症为眩晕、腰酸、膝软、头痛、五心烦热，次症为心悸、健忘、耳鸣、失眠、舌红少苔、脉弦细而数。根据其表现分为无、轻、中、重程度不同，主症计0、2分、4分、6分，次症计0、1分、2分、3分。记录治疗前后证候总积分，并计算疗效指数。

1.5.2 血压及心率(HR) 血压测量，病人休息15 min后取坐位，采用柯氏听诊法、标准水银柱血压计测定右上臂肱动脉血压，连续测量3次取平均值。以治疗前1周内的测量值为初始血压。以疗程末1周的测量值作为疗效评定血压。心率测量，病人休息15 min后取卧位，用心电图机记录，选择Ⅱ导联，描记20个心动周期，用平均R-R间期计算HR。治疗前后由专人各测1次。

1.5.3 常规超声心动图测量指标 受试者于治疗前后由一位专业医师采用美国GE VIVID E9型心脏彩色多普勒超声仪测量。操作步骤：病人左侧卧位，嘱平静呼吸，连接同步心电图，常规测量获取舒张期室间隔厚度(IVSd)、左室后壁厚度(LVPWd)、左室舒张末期内径(LVIDd)、舒张早期峰值(E)、舒张晚期峰值(A)，计算E/A比值，用Simpson双平面法测量LVEF；采用组织多普勒技术测量二尖瓣环侧壁(L)及室间隔(S)的舒张早期峰值速度(e′)，计算平均E/e′=2E/[e′(L)+e′(S)]；同时获取心尖四腔观、三腔观、两腔观连续3个心动周期动态图像，存储待分析。用Devereux公式计算：左心室质量(LVM)(g )=1.04×[(IVSd+LVPWd+LVIDd)3-(LVIDd)3]-13.6；左心室质量指数(LVMI)(g/m2)=LVM/BSA；BSA(m2)=0.006 1×身高(H) (cm)+0.012 8×体重(W) (kg)-0.152 9>。

1.5.4 2D-STI分析 2D Strain分析软件对图像进行脱机分析，手动选取三腔观动态图像，确定间隔二尖瓣环、侧壁二尖瓣环、心尖内膜顶点等3个点，软件自动勾画心内膜缘曲线，手动调整感兴趣区的宽度，使其与心肌厚度一致，确定主动脉瓣开放及关闭时间，软件自动跟踪感兴趣区内心肌的运动，计算室间隔基底段、中间段、心尖段、侧壁基底段、中间段及心尖段的纵向应变及三腔长轴总应变(GLS-LAX) 。同样步骤分析心尖两腔观及两腔观图像，得出ASE推荐的17节段纵向应变数值及心尖两腔总应变(GLS-A2C)、心尖四腔总应变(GLS-A4C)及左室纵向总应变(GLS-Avg)。

1.5.5 安全性指标 受试者于治疗前后完成一般体检项目，包括呼吸、心率、脉搏、血尿常规、肝肾功能、心电图，于治疗前后各检查1次。出现不良反应随时记录。

2 结 果

2.1 两组血压及心率比较 对照组治疗后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)较治疗前降低(P<0.05)；试验组治疗后SBP、DBP及HR较治疗前降低(P<0.01)；两组治疗后SBP、DBP差异有统计学意义(P<0.01)；两组治疗前后SBP、DBP及HR的差值比较均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组血压及心率指标比较(±s)

2.2 两组常规超声心动图指标比较

2.2.1 功能性指标比较 两组LVEF、E/A、平均E/e′组内治疗前后比较、治疗后组间比较、治疗前后差值的组间比较均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组常规超声心动图功能性指标比较(±s)

2.2.2 结构性指标比较 两组LVIDd、LVMI、IVSd、LVPWd组内治疗前后比较、治疗后组间比较、治疗前后差值的组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组常规超声心动图结构性指标比较(±s)

2.3 两组心肌应变指标比较

2.3.1 两组各切面纵向总应变及左室纵向总应变比较 试验组GLS-LAX、GLS-A2C、GLS-A4C、GLS-Avg治疗后较治疗前增高(P<0.01)，对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；其中治疗后GLS-LAX、GLS-Avg试验组高于对照组(P<0.05)；4项总应变参数治疗前后差值的组间比较，试验组GLS-LAX与GLS-Avg，高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组各切面纵向总应变及左室纵向总应变比较(±s)

2.3.2 两组左室壁心肌节段LS比较 试验组前间隔中间段、侧壁中间段、间隔心尖段、侧壁心尖段、前壁心尖段、下壁心尖段、心尖帽共7个心肌节段LS治疗后增高(P<0.01)，对照组仅后间隔心尖段LS较治疗前增高(P<0.05)；治疗后，试验组在后间隔心尖段、侧壁心尖段、下壁心尖段、心尖帽4个心肌节段LS，较对照组增高(P<0.01)。详见表5。

表5 两组左室壁心肌节段纵向应变比较(±s)

2.3.3 两组病例LS改善的心肌节段数比较 对照组17个心肌节段仅1个LS改善(P<0.05)；试验组17个心肌节段中7个心肌节段LS显著改善(P<0.01)。经卡方检验，两组治疗后心肌纵向应变改善率有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组病例LS改善的心肌节段数

2.4 两组中医证候总积分比较 对照组治疗前后中医证候总积分差异无统计学意义(P>0.05)，试验组治疗后中医证候总积分减少(P<0.01)，治疗后，试验组证候总积分少于对照组(P<0.05)，治疗前后中医证候总积分差值组间比较，试验组大于对照组(P<0.05)。详见表7。

表7 两组中医证候总积分比较(±s) 分

3 讨 论

高血压作为最常见的慢性心血管疾病，发病率在我国仍呈增长趋势[10]。心脏损害是高血压常见靶器官损害，一旦进展至射血分数降低的心力衰竭再治疗，病人获益有限。如何更加敏感地评价高血压的早期心脏损害及早期干预，以延缓高血压心脏损害的进程、改善预后，中医药对早期心脏损害的干预效果等成了临床研究的热点。

目前对于心脏结构与功能的评价主要通过超声心动图检测手段，LVIDd、LVPWd、IVSd、LVMI、E/A及LVEF是临床常用评估参数，但是检测出异常时再进行的药物干预于病人而言获益有限。并且，在评价短期药物干预的疗效时，其敏感性不足以识别心脏功能局部改变。STI是近年迅速发展的新技术，基于组织位移的变化，通过识别二维灰阶图像中的心肌回声斑点，自动追踪感兴趣区内心肌组织空间位移变化，定量分析感兴趣区内的心肌形变[11]。Notomi等[12]证实了STI和心脏MRI之间有良好的相关性。它不依赖于多普勒原理，无角度依赖性，不受周围组织影响，且可快速获取左室整体及各节段心肌各方向的应变值，定量评价局部或整体心肌功能面。

西药虽在降压效率上有优势，在改善高血压病人临床症状方面效果有限；另外，基于重构机制，高血压心脏损害是基于高血压状态错综复杂级重构网络的一种级联反应，单种西药作用靶点有限，即使是严格控制血压水平的高血压病人，靶器官损害的风险仍高于相同血压水平的无高血压人群；而中医药具有多成分、多作用位点的特性，已成为目前研究的热点。

中医认为，高血压心脏损害属于“风眩并心胀”，疾病演变为风眩在前，心胀继后。风眩初期以肝阳上亢为主，随着疾病迁延日久，暗耗阴精，至病程中后期，阴虚阳亢成为主要的病理本质。阴阳失调，脏腑功能失常，复加饮食、起居、情志失调，“久病入络”，病变为痰浊、瘀血，相互胶结，堆积心体，痹阻血脉，出现心悸、胸痹等一系列临床症状。因此，虽然高血压伴心脏损害者的临床特点各不相同，发病共同环节不离肝肾阴亏，虚阳上亢，痰瘀互结。病机以阴阳失调为本，痰瘀互结为标，指导治疗以滋阴补肾、平肝潜阳为主，佐以活血化瘀、化痰去浊之品。潜阳育阴颗粒源于名老中医唐蜀华教授的降压益肾方，由鬼针草、何首乌、山茱萸、玄参、川牛膝、泽泻等六味合而成方。该方立足于传统中医药学理论，从高血压靶器官损害“阴虚阳亢，痰瘀阻络”的基本病机特点出发，结合多年的临床经验总结而确立。方中以鬼针草及制首乌为君药，前者取其清肝泄热，活血化瘀，意在“潜阳”，后者滋补肝肾、补益精血，意在“育阴”；山萸肉补益肝肾、收敛固涩，温而不燥，补而不峻，玄参滋阴除烦，重点在清少阴之火，凉血活血之功尤佳，两者起滋补肝肾，以制亢阳作用，共为臣药；川牛膝引火下行、活血利水，泽泻专于泄浊，同时引药入肾，两药为佐为使，使全方补而不滞。该方配伍巧妙，药精力捷，方简效宏，功以滋补肝肾、平肝潜阳为要，同时针对伴有靶器官损害的病人虚实夹杂、痰瘀互结的病机特点，兼以活血泄浊，意在纠正病人一身之阴阳，同时去除瘀浊之邪，补虚泻实，标本兼治，以期调整病人整体状况，稳定血压，改善脏腑功能的效果。

前期多项研究证实了潜阳育阴颗粒在降压、改善血压变异性[3-4]以及高血压肾脏保护方面[5-7]的临床疗效，但在临床中该药干预高血压心脏损害的研究鲜有报道。基于高血压不同靶器官损害之间在机制上的共性，以及中医同病异治的诊疗思路，结合现代药理研究证实，潜阳育阴颗粒的诸多有效成分均对心肌有一定的保护作用，因此推测潜阳育阴颗粒在改善高血压心脏损害方面有其特有的意义。本研究中试验组中医症候总积分显著减低，表明潜阳育阴颗粒可以明显减轻阴虚阳亢型高血压病人症状。

2D-STI研究显示试验组GLS-Avg及左室主要切面纵向总应变(GLS-LAX、GLS-A2C、GLS-A4C)7个节段的LS 均显著改善，而常规超声心动图参数两组均无显著改善。结果表明经半年干预，潜阳育阴颗粒可以改善高血压病人左室纵向收缩功能。既往研究发现左室构型正常高血压病人左室各室壁节段的纵向应变均较正常对照组低，且不同节段损害程度不同，基底段、中间段、心尖段依次呈递减趋势[13]。本研究中观察到潜阳育阴颗粒干预后心肌损害改善效果在左室基底段、中间段及心尖段逐级递增，究其原因可能与心肌损伤程度相关，即心肌损伤越轻越容易改善。

本研究显示潜阳育阴颗粒在辅助降压、改善左室纵向收缩功能以及缓解临床症状方面有确切疗效，为该药在高血压及靶器官损害防治中的运用再添依据，但是其干预高血压心脏损害复杂的作用机制尚有待进一步研究。中医复方制剂作用于多个环节、多个靶点的特性切合高血压多因素致病的特点，与常规西药联合运用，避免了单纯西药治疗作用靶点单一的局限性，在改善降压质量的同时可以减轻高血压早期心脏损害，在延缓靶器官损害方面极具潜力，有望改善总体预后，充分展现了中医整体论治在高血压诊治中的优势。