维生素D和钙剂的补充对AIDS患者骨密度影响的研究

高伟 赵明兴 张龙⋆

艾滋病（AIDS）已成为严重威胁人类健康的重要公共卫生问题。随着高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的出现，AIDS患者病死率显著降低，存活时间显著延长。研究报道，接受HAART患者骨量减少和骨质疏松的发生率明显增高。本实验采用随机、双盲、对照研究，探讨大剂量维生素D和钙剂的补充是否能减少AIDS患者抗逆转录病毒治疗相关的骨质丢失。

1 临床资料

1.1 一般资料 2016年9月至2017年1月本院门诊及住院艾滋病（AIDS）起始治疗患者134例。男128例，女6例；年龄21～55岁，平均34.2岁。均选择使用替诺福韦，拉米夫定和依非韦伦三种药物初始治疗方案。排除标准：补钙量＞500mg/d，补充维生素D＞800 IU/d，任何一种双磷酸盐的使用，近期使用糖皮质激素，骨质疏松病史，活动性甲状腺疾病，肾功能异常，钙磷代谢异常，妊娠、哺乳、绝经妇女，各种原因无法使用上述一线起始治疗方案的患者。随机分为观察组和对照组。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。所有患者均知情并签同意书。

表1 两组患者基线资料比较（）

表1 两组患者基线资料比较（）

程(月) n 年龄 男性［n(%)］CD4细胞HIV病程(月) BMI(kg/m2) 血浆VL(lg拷贝/ml) GFR(ml/min)观察组 63 32.8±9.8 61(96.8)310±76 20.1±10.7 21.5±2.5 4.7±0.5 113.65±26.58对照组 56 35.2±10.7 53(94.6)318±90 19.0±12.3 22.3±2.1 4.9±0.7 122.18±32.19 P值 0.71 0.89 0.80 0.37 0.19 0.29 0.46

1.2 方法 观察组予碳酸钙1000mg/d（珠海同源药业有限公司），并分别在第1、13、25、37周口服Vitamin D3（上海信谊金朱药业有限公司）30万IU，平均量约3600IU/d，告知其日常饮食注意事项以促进药物的吸收。对照组口服安慰剂。使用双能X线骨密度测量仪（DXA）分别在两组起始治疗、治疗后第48周行全髋关节、腰椎（L1～4）骨密度测定。按骨密度（BMD）和Z值水平评价治疗前后的骨密度变化情况，并比较差异性。分别在两组起始治疗、治疗后第24、48周进行血清25（OH）D，骨转换标记物，CD4 细胞数量等检测。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。正态分布计量资料用（）表示，非正态分布计量资料用［M（Q1，Q3）］表示。正态分布资料采用配对t检验或单因素方差分析，非正态分布采用二样本wilcoxon W检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 AIDS起始治疗患者134例。95.5%为男性，CD4细胞数量（315±86）cells/mm3。10例未纳入研究范围。119例完成最后随访（观察组63例，对照组56例），5例（观察组2例，对照组3例）因各种原因未能完成随访，原因是依从性差、搬迁、拘留等。

2.2 两组患者BMD和Z值比较 见表2。

表2 两组患者BMD和Z值比较（）

表2 两组患者BMD和Z值比较（）

项目 部位 组别 初诊时 第48周 P值BMD(g/cm2)髋部 观察组 1.11±0.13 1.07±0.15 ＞ 0.05对照组 1.09±0.10 0.85±0.11 ＜0.05腰椎 观察组 1.23±0.19 1.18±0.20 ＞ 0.05对照组 1.20±0.15 0.91±0.19 ＜0.05 Z值 髋部［M（Q1，Q3）］ 观察组 0.31（-0.90，1.50） 0.33（-0.95，1.50） ＞ 0.05对照组 0.35（-0.80，1.30） -0.50（-1.80，0.80） ＜0.05腰椎［M（Q1，Q3）］ 观察组 0.45（-0.70，1.50） 0.50（-0.50，1.50） ＞ 0.05对照组 0.45（-0.80，1.70） -0.25（-1.20，0.70） ＜0.05

2.3 两组患者骨转换标记物和甲状旁腺激素水平比较 见表3。

表3 两组患者骨转换标记物和甲状旁腺激素水平（）

表3 两组患者骨转换标记物和甲状旁腺激素水平（）

注：与初诊比较，*P＜0.05

甲状旁腺激素（pg/ml）观察组 初诊 41.0±6.2 43.1±9.2 0.39±0.12 24.1±9.1 24周 60.6±5.1* 62.9±12.1 * 0.51±0.18 * 24.6±7.8 48周 65.9±6.3 * 46.5±11.5 0.41±0.14 25.9±10.1对照组 初诊 43.4±10.9 49.1±12.0 0.35±0.10 25.4±6.7 24周 25.6±6.1* 69.4±9.3 * 0.59±0.19 * 34.3±10.7 *48周 24.9±5.3* 67.3±11.6 * 0.57±0.17 * 41.9±9.3*组别 时间 25（OH）D（ng/ml）骨形成标记物（P1NP）（ng/ml）骨吸收标记物（CTX）（ng/ml）

3 讨论

抗逆转录病毒治疗明显提高艾滋病毒（HIV）感染者和AIDS患者的生存率和生存质量，期望寿命显著延长。然而其他的相关并发症明显增加，其中包括骨质疏松和骨折。艾滋病对骨密度产生的影响可表现以下三个方面：（1）HIV感染机体后不仅可直接感染人成骨样细胞，病毒蛋白r（Vpr）增加破骨细胞的活性［1］，且破坏免疫系统，使免疫系统处于持续激活状态，HIV感染的机体内存在大量激活的单核细胞和T细胞会引起骨质疏松等较多不良反应［2］。（2）HIV 感染影响体内多种激素的分泌水平，从而间接的影响骨密度，如在HIV-1感染者中，性腺功能减退发生率高于非HIV-1感染人群，对性腺功能减退的HIV-1感染者补充性激素可以改善骨密度［3］。（3）抗逆转录病毒治疗对骨代谢的影响可能机制包括抗病毒药物对成骨细胞和破骨细胞有直接干扰作用，也可能是影响肾脏功能和维生素D的代谢［4］。

髋关节及椎体骨密度丢失常发生于起始抗逆转录病毒治疗的第24～48周［5-6］。骨密度丢失表现出骨吸收标记物的升高，随之骨形成标记物代偿性升高。因此这些骨转换标记物的升高提示骨代谢增加和过度的骨质吸收［7］，这被认为是抗逆转录病毒治疗中最可能的骨量丢失机制。本资料中发现高剂量的维生素D与钙剂的补充可以明显对抗这种抗逆转录病毒治疗相关的副作用，虽然在24周骨转换标记物有一过性的上升，但48周恢复原来的水平，且有效避免骨密度的下降。具体原因可能是在前24周抗逆转录病毒治疗导致的骨代谢增加占据优势，而随后高剂量的维生素D与钙剂的长期补充改善骨代谢。

替诺福韦（TFD）与骨密度下降密切相关，不仅发生在HIV患者抗逆转录病毒治疗中，也发生在预防性使用该药的过程中，比其他的NRTIs药物更能导致骨量的丢失。TDF可导致甲状旁腺激素的升高，增加维生素D结合蛋白的量，降低活性维生素D（1，25（OH）2D3）的水平［8］，因此TDF的使用伴维生素D的缺乏可以导致过量的骨量丢失。甲状旁腺素水平随着维生素D的补充而降低，在接受替诺福韦为主的抗逆转录病毒治疗的患者中甲状旁腺素水平是明显升高的［9］。本资料显示，替诺福韦升高体内甲状旁腺素水平，而维生素D和钙剂的补充可明显减缓这种作用。由于甲状旁腺激素的分泌是通过血钙调节的，具有维持血清钙磷浓度稳定的作用，替诺福韦对于骨的副作用机制可能是破坏了血清钙磷浓度的稳定［10］，通过维生素D的生理作用机制对于对抗替诺福韦的这种副作用是十分重要的。依法韦仑（EFV）是一种有效的细胞色素P450酶诱导剂，其中几种酶参与维生素D的代谢。依法韦仑也可能会减少维生素D的底物和活性代谢分子［11］。本资料中，TDF、拉米夫定（3TC）与EFV共同作用下对照组表现出明显的维生素D水平下降情况。而口服维生素D和钙剂的情况下，维生素D水平明显上升，未被抗逆转录病毒治疗所影响，因此骨密度的维持与维生素D水平是有关联的。

本资料中，HIV患者使用抗逆转录病毒治疗起始阶段，大剂量补充维生素D和钙剂，可以明显增加25（OH）D水平，减缓骨转换标记物的增长，可以预防第48周的髋关节及腰椎的骨质丢失。虽然目前维生素D与AIDS骨量丢失相关性缺乏充分的证据，但补充维生素D对预防和治疗骨量丢失十分有益［12］。

总之，每日高剂量的维生素D与钙剂可以减少骨量丢失。这种变化也与骨转换标记物与甲状旁腺激素水平的变化相符合。维生素D与钙剂价格低廉，依从性高，利用维生素D和钙制剂辅助治疗AIDS相关的骨量丢失，预防骨质疏松降低骨折风险具有潜在的临床应用价值。以后将要进一步研究抗逆转录病毒治疗下，维生素D的长期作用引起的骨代谢的变化。