运动性心肌纤维化的发生特征、可能机制和消退逆转

王世强，常 芸，李 丹，黄晓丽，何艳群，饶志坚



运动性心肌纤维化的发生特征、可能机制和消退逆转

王世强1，常 芸2，李 丹1，黄晓丽1，何艳群1，饶志坚2

1. 湖南工业大学 体育学院, 湖南 株洲 412000; 2. 国家体育总局体育科学研究所, 北京 100061

长期运动诱导心脏形态结构、心电和功能发生适应性重塑，主要表现为心腔变大，心壁增厚，心脏体积增加，心脏舒缩功能提高，称为“运动员心脏”，是运动员高水平竞技能力的保障。然而，一些运动员也常受到心脏健康问题的困扰。近年来，对人体和动物的研究均发现，长期大强度运动会导致运动性心肌损伤甚至发生纤维化，主要存在于心房和右心室，提出这可能是运动员心律失常高于常人的重要原因。但也有部分研究结果不支持运动性心肌纤维化的存在。研究通过对运动性心肌纤维化相关的人体和动物研究进行综述，对研究的争论进行分析。同时，从氧化应激、缺氧与炎症、心脏局部血管紧张素Ⅱ、TGF-β1及其信号通路等方面对运动性心肌纤维化的发生机制进行了阐释，并探讨了潜在的运动性心肌纤维化消除和逆转手段。

运动员；长期大强度运动；心肌纤维化；心脏

1 前言

长期适宜强度的体育锻炼对慢性疾病尤其是心血管疾病的预防和改善具有促进作用。然而研究发现，长期从事剧烈运动训练可能对心脏结构和功能造成不良影响，诱发心律失常，严重的可能出现心脏猝死[1,2]。逐渐增多的数据显示，长期从事马拉松、超长马拉松、铁人三项等耐力运动，会导致心房和心室心腔容量负荷瞬时急剧增高，心肌射血分数降低，并伴随心肌损伤标记物增多。停止训练或者降低运动负荷后，以上这些变化会在7~10天内基本恢复到正常范围[26]。然而，部分运动员不适应持续或渐增的高强度运动负荷，受损的心肌尚未得到完全恢复又遭受新的伤害，这样会导致心肌损伤持续累积，并可能会导致心肌纤维化的发生[51]。进一步研究证实，长期大强度耐力运动导致的心肌纤维化主要发生在心房、右心室和室间隔等部位。最近的动物实验研究从组织病理和分子病理对运动性心肌纤维化发生发展进行了深入研究，认为心肌纤维化可能是运动性心律失常发生的主要病理机制之一[18,35]。然而，并非所有的耐力运动员都存在心肌病理性变化，一些研究并不支持运动性心肌纤维化的存在[45,57]。本研究从氧化应激、缺氧与炎症、心脏局部血管紧张素Ⅱ、TGF-β1及其信号通路等方面对运动性心肌纤维化的发生机制进行了阐释，并探讨了潜在的运动性心肌纤维化消除和逆转手段[9,29,39]。

2 运动性心肌纤维化的发生

近年来，人体和动物实验均发现，长期大强度运动诱导了心肌纤维化[9,17,22,36]。组织病理学检测是确定心肌发生纤维化的金标准。虽然通过组织病理学发现的运动员心肌纤维化研究较少、样本数量有限，但通过对发生猝死的耐力运动员心肌进行组织病理性检查或采用心内膜心肌活检为运动性心肌纤维化的证实提供了直接的证据。临床上采用的延迟性钆增强心脏磁共振（Late Godolinium Enhancement CMR，LGE-CMR）和T1-Mapping等非侵入无创检查手段为运动性心肌纤维化的判断、鉴别提供了新的方法，实现了在运动员群体进行大样本量的对照研究[27,34]。近年，运动医学领域的学者单独或联合利用以上两种非侵入无创检查手段对不同年龄、性别、运动年限、运动项目、运动强度的运动员心肌纤维化的发生情况进行了研究[22,56]。另外，近年、、等知名杂志刊出了通过长期大强度耐力运动发现的运动性心肌纤维化动物的研究，为运动性心肌纤维化的进一步证实及其发生机制提供了证据[17,18,30]。

2.1 人体研究

2.1.1 个案研究

长期从事耐力运动的运动员心脏是否存在纤维化病变，是揭示运动性心肌纤维化是否存在最直接、有力的证据。对心源性猝死的运动员进行的病理检查显示心肌存在纤维化病变，为运动性心肌纤维化的证实提供了直接有力的证据。早在1983年，Thiene等[49]通过组织病理学检查发现了一名猝死的24岁男性足球运动员存在心肌纤维化，主要发生在房室结、左束支和室间隔嵴等部位，认为，由纤维化导致的心电传导异常可能是运动员心律失常并最终导致猝死的重要原因。这也是有文献记载的运动导致心肌纤维化的最早记录。Bharati等[19]报道了一名47岁的长跑运动员被发现猝死在床上的案例，对其心脏进行检查发现，窦房结及其附近的心房区域存在炎性细胞浸润、心肌纤维排列混乱以及心肌纤维化。Larsson等[37]曾对瑞典16名突然猝死的运动员进行检查发现，除了1位没有发现心肌纤维化以外，其余猝死运动员均存在心肌纤维化。

马拉松作为一种长时间高强度的体育运动，个别参赛人员意外猝死屡有发生。早年，Rowe[44]报道一名一生曾完成524场赛事的马拉松专业运动员猝死的个案，这名62岁的男性运动员曾在一次压力测试中出现过心肌缺血的现象。组织学检查发现，在其左心室乳头肌部位存在局部的纤维化。作者同时指出，这可能与耐力运动导致的儿茶酚胺在体内长期过高有关联。在奥运会马拉松选拔赛上，美国一名28岁的运动员Ryan Shay猝死在赛场上，随后的尸检证实是由不明原因造成的斑块状心肌纤维化导致的心律失常最终引发了心脏猝死[55]。与此研究一致，Whyte等[55]也报道了1例马拉松专业运动员猝死的案例。这名57岁的运动员拥有20年的马拉松运动史，参加过多次马拉松比赛，曾获得过2 h 30 min的个人最好成绩，对其进行组织学检查发现，心肌纤维化广泛存在于所有腔室，主要发生在左心室。其中，在心室的侧壁和后壁存在较为严重的替代性心肌纤维化，该学者认为，心肌纤维化为运动性心律失常提供了重要基质。

部分研究在3大球项目运动员中也发现了心肌纤维化的存在。Zeppilli等[58]采用心肌内膜活检技术观察具有心律失常等心脏健康问题的球类耐力运动员心肌内膜是否存在病理改变，结果发现，1名篮球运动员、2名足球运动员和1名排球运动员存在心肌炎症且具有纤维化的病变，主要发生在右心室。他们的年龄在17~23岁之间，具有不同程度的心肌功能减退和室性心律失常等问题。与此研究结果相近，Lesauskaite等[38]证实，一名猝死的年轻足球运动员心肌具有心肌细胞坏死和纤维化的存在，同时通过冠状动脉造影显示心肌的供血能力受到限制。长时程钆增强心脏核磁共振(LGE-CMR)技术是一种非侵入技术，为心脏纤维化的疾病的检测提供了新的手段。最近，Schnell等[47]通过LGE-CMR方法发现，2名男性足球运动员和篮球运动员左心室存在延迟性钆增强，即可能具有心肌纤维化病变。研究认为，运动时间较长、强度较大的的运动项目，篮球、足球和排球对运动员的耐力素质要求较高，这些项目的运动员在较长时间的激烈比赛中，心脏长时间承载了较大的负荷，可能导致部分运动员心肌发生损伤和纤维化变化。

在其他运动项目上，Poussel等[43]报道了一例30岁高水平自行车运动员在比赛中发生晕厥的现象，随后的检查发现，这名运动员存在阵发性室性心动过速，心脏核磁共振成像显示左心室存在心肌纤维化。Harper等[32]曾报道一名32岁男性铁人三项世界冠军室性心电异常的案例，这名运动员在长达10年的运动生涯中每年平均进行10~15次的比赛。心脏超声显示左心室心肌功能正常，而右心室收缩功能降低。心肌内膜活检发现，右心室局部存在心肌纤维化，研究认为，长期的大强度耐力训练可能使该选手右心室发生心肌纤维化，进而造成右心室功能障碍和复发性室性心动过速。

Van等[51]通过Pubmed检索进行荟萃分析发现，截止2016年7月，自1983年发现运动员心肌纤维化的首例报道以来，共发现运动员心肌纤维化的个案35例。其中，76%发生在男性，57%（20/35）的研究对象是小于30岁的年轻运动员。另外，从以上运动员发生心肌纤维化的报道可以看出，运动性心肌纤维化主要发生于马拉松、大球类、自行车、铁人三项等耐力性项目运动员，以男性居多，主要发生部位为右心室。

与以上的研究相反，也有部分研究结果不支持运动性心肌纤维化的存在。Wissocque等[57]对一名长期从事长跑运动的耐力运动员在进行为期6天的比赛后，进行心脏结构和功能检查发现，这名运动员并没有心脏功能的降低，没有发生心肌纤维化（表1）。

表1 运动性心肌纤维化的个案研究

Table1 Summary of Case Study on Exercise Induced Myocardial Fibrosis

从上述个案研究可以发现，虽然有个别研究未发现运动性心肌纤维化，但是，多数个案研究仍为证实运动性心肌纤维化提供了有力的证据。其中，长跑和马拉松等耐力运动员是运动性心肌纤维化易感人群，且主要是男性运动员。左、右心室均可能发生运动性心肌纤维化，但相比于左心室，右心室为易感部位。研究提示，心肌纤维化程度可能是运动性心律失常乃至心脏猝死的重要原因。

2.1.2 群体研究

近年来，研究人员通过LGE-CMR和T1 Mapping等非侵入性检查方法对不同运动项目、年龄和运动年限的运动员进行了心肌纤维化的检查，进一步证实了运动性心肌纤维化的存在。早年，Sanchis-Gomar等[45]对53名男性长跑和自行车耐力运动员的检查发现，尽管没有心肌损伤因子增高和心脏功能障碍，但结果显示，2名运动员在左心室壁具有1.23 g和0.8 g大小的纤维化斑块。La等[35]观察了运动后耐力运动员心肌损伤的情况。结果发现，运动后右心室射血功能（RVEF）显著降低，而左心室无明显改变。运动后血液cTnI和B型尿钠肽（Brain natriuretic peptide,BNP）的上升浓度与RVEF下降程度显著相关。另外，该研究还检测了马拉松、铁人三项、山地自行车等耐力运动员的心脏纤维化程度，结果发现，这些平均每周运动10 h以上的耐力运动员心肌纤维化的发生比例约为12.8%，且发生部位主要存在于室间隔和右心室，该结果提示，心肌纤维化的程度与高强度运动年限具有相关性。近年，Mordi等[42]通过调查21名业余长跑运动员发现，心肌纤维化的发生比例约为9.5%，发生部位主要是右心室。Eijsvogels等[27]的研究发现，在9名优秀耐力运动员（平均年龄58±5岁，运动年限43±5年）中，4名运动员被检查具有心肌纤维化。与其他5名无心肌纤维化运动员相比，这些心肌纤维化运动员具有较大的舒张末期容积，同时，虽然具有整体性的心脏功能，但却存在局部心肌功能障碍。

最近，Tahir等[48]对83名无任何症状的铁人三项运动员进行LGE-CMR检查，结果发现，17%（9/54）的男性运动员存在非缺血性心肌纤维化，显著高于非运动员对照组人群。与此形成鲜明对比的是，未发现女性运动员发生心肌纤维化的情况。进一步研究发现，LGE阳性运动员比阴性运动员具有更高的运动时收缩压和左心室重量指数。另外，在平均14年的运动生涯内，LGE阳性运动员完成的自行车骑行的平均距离（4 418 km1 490 km）和游泳累积运动距离（1 364 km885 km）也显著高于LGE阴性运动员，男性运动员的骑行和游泳距离也显著高于女性运动员。研究人员通过多因素相关分析发现，运动期收缩压峰值和游泳运动距离是LGE阳性的独立预测因素，LGE的面积与射血分数呈显著负相关，与心肌损伤因子cTnT的浓度显著正相关。研究结果提示，这些具有心肌纤维化的未表现任何症状的耐力运动员与运动性高血压的情况类似，主要与从事大强度运动的距离有关，提示，大强度运动可能存在一个安全上限。

运动员这一特殊人群心肌纤维化的发生率是否显著高于普通人群，是进一步研究运动性心肌纤维化现象是否存在的关键证据。通过检索发现，目前发现有两项研究对比分析了运动员与非经常活动人群的心肌纤维化的发生率。Breuckmann等[22]同时检查了102名马拉松运动员和相同数量的对照人群，结果发现，正常对照人群心肌纤维化的发生概率显著低于马拉松运动员（4%12%）。另外，Wilson等[56]的研究则发现，长期从事耐力运动的优秀运动员（57±6岁）心肌纤维化的发生率为50%，而20名非经常运动的对照人群和年轻运动员没有发现心肌纤维化的存在。该研究通过相关分析还发现，心肌纤维化程度与运动员的年龄、体重、身高和体表面积均无相关性，而与从事耐力运动的年限、参加马拉松的次数有显著相关性。虽然以上两项研究均发现耐力运动员心肌纤维化的发生概率显著高于对照人员。但是，他们研究的对照组人群心肌纤维化发生率低于近期进行的大样本量的流行病学调查。Turkbey等[50]对美国非运动员人群进行了大样本量的队列研究发现，7.9%（146/1 840）的人群存在心肌纤维化。因此，进行高质量大样本的运动员和非运动员心肌纤维化对比分析对研究运动性心肌纤维化至关重要。

四是组织流域水功能区监测。从2006年起组织开展了长江流域及西南诸河约250个缓冲区、饮用水源区等重点水功能区的水质监测，并按季度定期发布《长江流域及西南诸河水功能区水质通报》，2011年7月起调整为按月发布，2014年纳入《长江水资源质量公报》并按月发布。流域内各省（自治区、直辖市）水行政主管部门也组织开展了辖区内水功能区水质监测。截至2016年，长江流域（片）共对1 362个重要水功能区开展了监测、评价和信息发布工作。近年来，长江流域水资源保护局按最严格水资源管理制度水功能区纳污红线考核要求，每年对部分重要水功能区开展监督性比测，水功能区监测逐步进入常态。

以上研究均支持长期的大强度训练会导致心肌纤维化的发生，但也存在不同的研究结果。最近，Abdullah等[15]按照每周参加体力活动的次数将受试人群分成4组。第1组是久坐模式人群，第2组是每周完成2~3次运动的人群，第3组是每周完成4~5次运动的人群，第4组每周完成6~7次比赛的运动人群。结果发现，运动促进了左心室舒张、收缩末期容积和每博输出量，但并没有发现高强度运动时间与运动员心肌纤维化存在关联。Bohm等[21]通过组织多普勒成像、斑点追踪和心血管核磁共振技术研究了从事多年耐力运动的高水平运动员（运动年限为29±8年）心肌结构和功能的损伤情况。结果发现，与普通人群相比，高水平运动员心肌射血分数无明显不同，仅1名运动员右心室存在病理性的钆增强现象，发生率为3%。此外，该研究也未发现耐力运动员cTnI和N-端脑钠肽前体等心肌损伤标志物的异常表达。研究结果提示，长期大强度耐力运动并没有造成右心室心肌损伤和纤维化。与此研究结果一致，Hanssen等[31]在28名马拉松运动员运动后对其进行了血液检测和LGE-CMR检测，结果显示，心肌损伤因子cTnT和NT-proBNP含量显著增加，但心脏超声结果显示，这些马拉松运动员并没有心肌纤维化和细胞坏死的表现。

Van等[51]通过Pubmed检索对14项采用心脏核磁共振检查运动员心脏是否存在心肌纤维化的人群研究报道进行分析，结果发现，在被调查的509名运动员中，30名运动员存在心肌纤维化，发生率为5.9%，其中89%为男性运动员。

从以上研究可以发现，虽然有个别研究未发现运动性心肌纤维化，但多数研究证据仍证实了运动性心肌纤维化的存在。其中，长跑、马拉松、自行车等耐力运动员是运动性心肌纤维化易感人群，主要是男性运动员，发生部位主要在右心室。部分研究证实，心肌纤维化程度与从事大强度运动的年限或积累的运动距离具有相关性（表2）。

表2 运动性心肌纤维化的人群研究

Table 2 Summary of Researches on Exercise Induced Myocardial Fibrosis in Athletes

2.2 动物研究

近年的动物实验研究也发现，长期耐力运动有诱发心肌纤维化的迹象。本课题组也对长期大强度运动是否导致心肌纤维化进行了大量的动物病理实验研究。大鼠进行8周、12周、16周的不同强度的跑台后，通过天狼星红染色运动观察了大鼠心肌胶原蛋白的变化。结果发现，8周、12周和16周的中等强度运动对大鼠心肌胶原蛋白的影响不大。随着大强度运动时间的延长，大鼠右心室和右心房胶原蛋白的含量逐渐增加，16周发生心肌纤维化（通过CVF计算得出），免疫荧光显示胶原蛋白的主要成分Ⅰ型、Ⅲ型胶原显著增加，而对左心室胶原蛋白的含量无明显影响。课题组的另一项研究进一步发现，经4周的反复力竭游泳运动建立的运动性心肌损伤模型中，大鼠窦房结、房室结和浦肯野纤维网等心脏传导组织发现间质过度增生的情况[23]。

与本课题组的研究结果一致，多项研究在动物实验上证实了运动可诱导心肌纤维化。Ho等[33]通过对SD大鼠进行12周跑台运动建立了过度耐力运动诱导的运动心肌损伤模型，大鼠心肌肥大标志物、凋亡标志物和纤维化标志物均显著增加，结果提示，过度运动导致大鼠心肌发生肥大、凋亡和纤维化。Sanz-de等[46]通过对大鼠进行16周不同强度运动，随后进行心肌功能检测，结果发现，中等强度（30 cm/s，45 min）和大强度运动（60 cm/s，60 min）均导致大鼠左心室离心性心肌肥大，但均无舒缩功能障碍。右心室功能变化则具有强度依赖性，中等强度运动对右心室舒张功能无明显影响，却提高了其收缩功能。而大强度运动则损害了右心室的舒缩功能，并导致右心室胶原蛋白的过度增加。

Benito等[18]的研究发现，16周（相当于人类10年）大强度运动后，42%的大鼠被发现伴有室性心动过速，而对照组仅有6%的大鼠伴有室性心动过速。纤维化标志物基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinases，MMP-2）表达增加，Ⅰ型（CollagenⅠ，Col-Ⅰ）和Ⅲ型（CollagenⅢ，Col-Ⅲ）胶原蛋白比例显著增加，提示产生了心肌纤维化。另外，该研究也证实，16周大强度跑台运动导致心房和右心室心肌纤维化，而未发现左心室存在纤维化。最近，Aschar-Sobbi等[17]的研究也证实运动性心肌纤维化的存在。研究发现，持续6周，每天运动2 h的耐力游泳训练和跑台运动（35 cm/s，30°）均造成小鼠心房心律失常的明显增加和心房纤维化，而未发现心室纤维化。与此一致，Guasch等[30]也发现，16周的大强度跑台运动后，大鼠心房发生纤维化，心房纤颤敏感性增加。Gay-Jordi等[29]的研究也发现，每天60 min，速度为60 cm/s，持续16周的长期耐力运动促进了雄性Wistar胶原蛋白的显著增加，进而发生心肌纤维化，主要发生在心房和右心室（表3）。

表3 运动性心肌纤维化的动物研究

Table 3 Summary of Researches on Exercise Induced Myocardial Fibrosis

3 运动性心肌纤维化发生的可能机制

3.1 心肌缺氧和炎症反应可能造成运动性心肌纤维化

研究表明，中小强度的适宜运动能够减轻衰老、肥胖和糖尿病等诱导的慢性炎症反应，降低心肌细胞损伤程度，改善心脏功能。然而，部分研究通过心内膜活检发现，运动性心肌损伤发生后，有炎性细胞浸润的现象。研究表明，炎症和心肌纤维化的发生有密切的关系[28]。包括课题组在内的部分研究也发现，长期大强度运动和力竭运动均会造成少量巨噬细胞和中性粒细胞等炎性细胞浸润。Zheng等[59]发现，在高温环境下完成两次力竭运动后，中性粒细胞和NK细胞的数量显著增多，心肌出现炎性反应。有研究发现，力竭运动后，大鼠传导系统肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis nactor-alpha,TNF-α)和细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等前炎性因子表达增加，引起炎性细胞浸润，介导炎症细胞反应，构成运动性心肌组织结构微损伤的病理机制[3]。Aschar-Sobbi等[17]发现，6周的大强度游泳或跑台运动促进了小鼠心房巨噬细胞浸润，天狼星红染色显示心房出现纤维化，同时小鼠心房纤颤敏感性增加。进一步研究发现，大强度运动促进了心房TNF-α的表达，诱导转录因子（nuclear factor κB，NF-κB）活性增加和p38磷酸化，TNF-α抑制剂或基因敲除降低了炎症反应和心房纤维化，抑制了运动诱导的心房重塑和心房纤颤敏感性的增加。这提示，TNF-α是大强度耐力运动诱导的心房纤颤这一病理发生过程中的关键因子。

研究发现，长期低氧和缺氧可导致慢性炎症，这和纤维化的发生有密切关系。短暂的缺氧或者间歇低氧，组织产生一过性的炎性细胞浸润，炎性细胞分泌血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)，而后炎性细胞启动凋亡机制，炎性逐渐消除，促进了组织的修复。而长期低氧或缺氧，造成组织中炎性细胞主要是巨噬细胞持续浸润，炎性细胞分泌释放TGF-β1等促纤维化因子，激活了静息的心肌成纤维细胞，并促进其增殖并分化为肌成纤维细胞，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成能力增强，同时，TIMP和MMP的表达失去平衡，ECM的降解减少，造成ECM的堆积，导致了心肌纤维化的发生。在低氧状态下，低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)、NF-κB和TGF-β1具有相同的表达趋势，也佐证了低氧、炎症和纤维化的发生具有紧密的关系。长期的大强度运动和力竭运动均能造成心肌HIF-α的增加和NF-κB通路的激活，说明，心肌细胞存在缺氧和炎症状态，这种状态的持续存在也可能是运动性心肌纤维化发生的病理机制[40]（图2）。

图1 炎症在纤维化进程中的变化[25]

Figure 1. Chages of Inflammation in the Fibrosis Process

图2 低氧、炎症和纤维化发生的关系[40]

Figure 2. Ralationship among Hypoxia, Inflammation and Fibrosis

3.2 氧化应激可能导致运动性心肌纤维化

研究表明，长期适宜强度的运动锻炼能够增强心肌的抗氧化能力，是运动降低心血管疾病风险的重要原因[54]。然而，与心肌缺血、缺血再灌注类似，长时间大强度急性运动可诱导心肌短暂性缺血缺氧，进而产生氧化应激，导致心肌炎症反应、心脏功能下降。Webb等[54]研究发现，大强度力竭运动诱导的心肌缺血缺氧则导致心肌组织内的ROS显著增加、MDA显著升高、SOD含量降低，提示心肌氧化应激损伤加剧，抗氧化能力降低。原阳[13]的研究表明，一次力竭运动明显造成心肌缺氧和氧化应激损伤，是运动性心肌损伤的发生机制。通过一次大强度间歇的跑台运动运预适应上调了SOD酶的活性，降低了过氧化氢含量，增强了心肌抵抗力竭运动诱导的氧化应激损伤能力。

大强度运动诱导的活性氧（reactive oxygen species, ROS）过度生成可能进一步促进结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、TGF-β1等促纤维化细胞因子的生成导致心肌纤维化。最新研究报道发现，大鼠心肌梗死后出现纤维化，NADPH氧化酶（NOX）活性增加，ROS和MDA含量显著上升。体外实验培养成纤维细胞，通过添加NADPH氧化酶抑制剂或ROS清除剂均能抑制血管紧张素II诱导的CTGF、MMP2/9和胶原蛋白的合成[53]。研究证实，氧化应激还可通过增加TGF-β1的表达，促进心肌成纤维细胞增殖并且向成肌纤维细胞转化，加强了胶原蛋白的合成，同时，通过促进基质金属蛋白酶的活性抑制胶原蛋白降解，促进心肌纤维化的发展[52]。另外，急性大强度运动诱导的ROS可通过Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体的激活引起一系列炎症反应，促进炎性因子的释放，引起运动性心肌损伤[39]。因此，长期大强度运动诱导的心肌氧化应激的长期存在可能对心肌纤维化发生具有重要作用，但尚缺乏直接的证据。

3.3 心脏局部AngⅡ可能参与运动性心肌纤维化形成

人体存在两套肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS），在机体电解质平衡和心血管重塑的调节中具有十分重要的作用，即循环RAS和心脏局部RAS。两种系统最后的效应物质是血管紧张素II（angiotensin Ⅱ，AngⅡ），Ang Ⅱ具有正性肌力作用、调节冠状动脉张力和引起心肌肥厚的作用，另外还可以促进心肌细胞间质的合成，对病理性心脏重塑具有重要调节作用[16]。早年，国内运动心脏领域的学者就发现心脏局部RAS在运动性心脏重塑的重要调节作用。田振军等[6]发现，12周游泳运动后，小鼠心脏局部AngⅡ含量显著性增加，可能介导了运动性心肌肥大的发生发展。研究表明，一般强度的耐力运动使心脏局部AngⅡ适度增加，对心肌细胞的肥大、心肌收缩力的增强和心脏血流量的调节均有重要意义。而超负荷运动与腹主动脉狭窄诱导的压力超负荷类似，均导致心脏AngⅡ含量大量增加，且显著高于一般负荷运动组。Masson染色发现，运动超负荷诱导间质重构类似于压力超负荷条件下的病理重构。相关性分析表明，其诱导的AngⅡ参与了心肌间质胶原重构[5]。与此一致，Gay-Jordi等[29]也证实AngⅡ参与了16周大强度运动诱导的心房和右心室纤维化。

研究表明，AngⅡ具有促进胶原蛋白合成的作用，在多种疾病导致的心肌纤维化发生过程中具有重要作用。一方面，AngⅡ可促进心肌成纤维细胞的增殖和转化，从而促进胶原蛋白含量的增加造成心肌纤维化；另一方面，AngⅡ还可通过促进TGF-β1、CTGF等促纤维化细胞因子的合成诱导心肌纤维化。通过RAS系统的阻断剂苯那普利或氯沙坦阻断AngⅡ的生成或发挥效应，TGF-β1、CTGF等细胞因子的表达显著下降，心肌纤维化的程度得以减轻或逆转。Gay-Jordi等[29]给大鼠灌服氯沙坦后，心肌TGF-β1、Fibronectin、TIMP-1和MMP-2等细胞因子的含量显著下降，长期大强度运动诱导的心肌纤维化受到部分抑制。这也提示，像类似氯沙坦等旨在通过作用AngⅡ治疗心脏疾病的药物可为预防和治疗运动性心肌损伤纤维化提供潜在途径。

3.4 TGF-β1及其信号通路在运动性心肌纤维化中的作用

TGF-β1对炎症反应、组织修复和瘢痕形成等生物过程具有重要调节作用，TGF-β1及其下游信号通路是多种疾病导致的心肌纤维化的共同信号通路。其主要通过以下3种途径介导心肌纤维化的发生：1）TGF-β1促进心肌成纤维细胞向成肌纤维细胞表型转化，促进细胞胶原蛋白的分泌能力增强；2）通过促进CTGF等细胞因子诱导心肌纤维细胞增殖使胶原蛋白的合成增加；3）通过促进基质金属蛋白酶抑制剂的增加降低基质金属蛋白酶活性，进而抑制胶原蛋白的降解。课题组前期研究证明，8周、12周和16周的大强度运动均促进了心房TGF-β1的显著增加。TGF-β1的持续高表达可能是运动性心房纤维化发生的重要分子机制[9]。与此一致，Benito等[18]也发现，TGF-β1介导了长期大强度运动诱导的心肌纤维化。

TGF-β1与细胞膜上的受体结合后主要通过两种途径发挥作用。1）Smad依赖途径，2）非Smad依赖途径。与前者构成的TGF-β1/Smad是多种组织纤维化发生的经典信号通路。其中，细胞内Smad2/3呈正向调节作用，其是否发生磷酸化是判断该信号通路是否激活的重要标志。而Smad6/7通过抑制Smad2/3的磷酸化，阻碍该通路的激活。研究发现，虽然长期大强度运动对心房Smad2无明显影响，但Smad7的表达随着大强度运动时间的延长进行性降低，Smad之间表达失调。然而，大强度运动未引起Smad2/3的磷酸化，提示TGF-β1/Smad并未被激活。研究发现的长期大强度运动诱导Smad分子之间的表达失衡在运动性心肌纤维化的作用仍需进一步探讨[12]。在TGF-β1非Smad依赖途径中，比较重要的通路是MAPK通路，包括细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase, JNK）和p38。在大强度诱导的纤维化动物模型中，p38可能是潜在的下游信号分子。有研究发现，大强度耐力运动诱导小鼠心房p38MAPK的表达，同时伴随心房纤颤和纤维化。p38抑制剂阻止了运动诱导的心房纤颤和纤维化[17]。研究表明，TGF-β1/p38MAPK信号通路的激活一方面可诱导CTGF等细胞因子的生成，促进胶原蛋白的合成；另一方面，通过增强TIMP-1的表达，抑制MMP的活性，使细胞外基质降解减少，诱导心肌纤维化的发生与进展[41]。另外，该信号通路的激活可激活NF-kB，促进炎性因子生成，诱发炎性反应，可能介导了运动性心肌损伤的形成过程[14]。

有研究发现，长期大强度运动诱导了心肌TGF-β1的表达，并可能进一步促进了下游TIMP的表达，抑制MMP的活性，造成胶原蛋白的降解减少[10,11]。另一方面，TGF-β1促进了CTGF的表达，使Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白的合成增加。两方面共同作用促使胶原蛋白的合成降解平衡被打破，导致心肌纤维化[8]。研究提示，TGF-β1可能是预防和治疗运动性心肌损伤和纤维化的潜在靶点，通过一定的药物或手段抑制TGF-β1的过度表达或许是潜在的治疗途径（图3）。

4 运动性心肌纤维化的消退和逆转

按有无细胞坏死和瘢痕形成，心肌纤维化一般分为3种类型：反应性心肌纤维化、浸润性心肌纤维化和替代性心肌纤维化。反应性心肌纤维化仅仅是细胞外基质异常增多并沉积在细胞间或血管周围，又分为心肌间质纤维化和血管周围纤维化。这两种纤维化类型均无细胞坏死和瘢痕形成，ECM均匀的分布在心肌细胞周围，无或只有少量炎症细胞的浸润，也不伴随成纤维细胞向成肌纤维细胞转化。高血压、衰老、糖尿病等疾病导致的心肌纤维化为反应性心肌纤维化。浸润性心肌纤维化存在大量的巨噬细胞等炎症细胞的浸润，ECM呈淀粉样沉积，病毒性心肌炎和血管角质瘤综合征等疾病诱导的心肌纤维化为此种类型。替代性心肌纤维，存在细胞坏死，生成的胶原纤维导致瘢痕形成，并且存在成纤维细胞向肌成纤维化细胞转化，往往具有较为严重的心肌功能障碍和心律失常，心肌梗死和急性心肌缺血导致的心肌纤维化为此种类型。一般认为，致病因子去除或通过一定的干预手段，反应性心肌纤维化和浸润性心肌纤维化可以得到改善且能完全逆转。而替代性心肌纤维化仅能部分得到改善，不会完全消除[26]（图4）。

图3 运动性心肌纤维化发生的可能机制

Figure 3. Potential Mechanism of Exercise-induced Myocardial Fibrosis

图4 心肌纤维化的3种类型

Figure 4. Three Types of Myocardial Fibrosis

替代性心肌纤维化的标志之一是成肌纤维化细胞的大量出现。有研究证实，在心肌梗死的早期，未发现有成肌纤维化的生成，而在心肌梗死的后期，心肌间质出现大量的成肌纤维细胞。成肌纤维细胞胶原蛋白合成分泌的能力大大增强，而且具有较强的迁移能力，能较快的迁移到病灶区域，参与心肌组织损伤修复和纤维化的形成。α-肌动蛋白（α-SMA）是成肌纤维细胞的标志物，检测α-SMA有无表达和表达量可以鉴定有无肌成纤维细胞的生成和多少，进而判断是否发生替代性心肌纤维化。笔者研究发现，长期大强度训练造成了心肌纤维化的发生，但通过Western Blotting和免疫荧光组织化学法在心房和心室肌组织中均未检测到α-SMA的表达。结果表明，心肌组织中不存在成肌纤维细胞的转化，提示，大强度运动诱导的心肌纤维化可能是反应性心肌纤维化阶段，而不是替代性心肌纤维化阶段[7]。Aschar等[17]报道也证实，6周大强度游泳和跑台运动促进了小鼠成纤维细胞数量显著增加，而未发现成肌纤维细胞的生成。以上研究提示，长期大强度运动诱导的心肌纤维化可能是心肌纤维化的早期阶段。通过一定的手段，运动性心肌纤维化也应该可以逐渐消退，最终被逆转。Benito等[18]发现，大强度运动训练诱导的大鼠心肌纤维化随着停训时间的延长，纤维化的程度逐渐降低，停训8周后心肌纤维化得到完全逆转。尽管这种运动性纤维化的逆转并未在运动员人体研究上加以证实，但也为运动性心肌损伤纤维化、心律失常的治疗提供了可能的实验依据。

5 总结与展望

运动引起心脏发生重塑，长期适应强度的运动可引起心脏发生良性的生理性重塑，是运动员取得优异竞技成绩的保障。然而，长期的大强度运动也会造成心脏结构和功能异常。近年来，人体和动物研究证据均显示，长期的大强度耐力运动导致了心肌诱发纤维化。心脏4个腔室都有可能发生纤维化，心房和右心室是易感部位。另外，长期大强度运动诱导的慢性炎症、氧化应激、心脏局部AngⅡ升高可能是诱发运动性心肌纤维化的重要机制。三者均可通过TGF-β1及其信号通路调节CTGF、TIMP、MMP等下游胶原代谢因子，导致胶原蛋白合成和降解失衡，进而造成心肌纤维化。心肌组织中不存在肌成纤维细胞的转化，提示，大强度运动诱导的心肌纤维化可能是反应性心肌纤维化阶段，而非替代性心肌纤维化阶段，通过一定的手段，如停止训练，运动性心肌纤维化程度可以被逐渐逆转以致完全消除。研究提示，运动性心肌纤维化是长期大强度运动诱导的心律失常的重要原因，抑制心肌纤维化可能是预防和治疗运动性心律失常的潜在途径之一。

然而，目前关于运动性心肌纤维化的研究仍存在一些争论。比如，运动员发现的心肌纤维化是否由于先天性因素或服用某些药物（如兴奋剂）等而诱发的，在运动员群体中仍缺乏大样本量的流行病学对照和跟踪研究。动物实验上发现的运动性心肌纤维化消退的现象，发生心肌纤维化的运动员是否也能够消退和逆转？在动物研究上发现的心肌纤维化现象，是否由于跑台电刺激而造成？关于运动性心肌纤维化与心律失常类型的关系尚缺乏直接有力的证据。这些问题的明确有助于进一步阐释运动性心肌纤维化的发生机制，有助于为运动性心肌损伤和心律失常的预防和治疗提供参考依据。

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Occurrence Characteristics, Possible Mechanism and Subside Reversal of Exercise-induced Myocardial Fibrosis

WANG Shi-qiang1，CHANG Yun2，LI Dan1，HUANG Xiao-li1，HE Yan-qun1，RAO Zhi-jiang2

1. Hunan University of Technology, Zhuzhou 412000, China; 2.China Institute of Sport Science, Beijing 100061, China

Long-term exercise induced adaptive remodeling of cardiac structure, electrophysiology and function. The thickening of the heart cavity, thickening of the heart wall, the increase of heart volume, and the improvement of cardiac contractile and contraction function are the main manifestations which is called the "athlete's heart". It is the guarantee of the athletes' high level of competitive ability. However, some athletes are often troubled by heart health problems. In recent years, human and animal studies have found that long-term intensive exercise leads to myocardial damage and even fibrosis, mainly in the atrium and right ventricle, which may be an important reason for the athlete's arrhythmia higher than ordinary people. However, some studies do not support the existence of exercise-induced myocardial fibrosis. In this paper, we reviewed the researches on myocardium fibrosis induced by intensive exercise from human to animal study. And the controversies among the researches are also analyzed. The mechanism of myocardial fibrosis is explained from the aspects of hemodynamics, oxidative stress, hypoxia and inflammation, local angiotensin II, TGF- beta 1 and its signaling pathway. The potential methods of eliminating and reversing myocardial fibrosis are also discussed. This paper has certain reference value for preventing and treating exercise-induced myocardial injury, and will further enrich the research theory in the field of exercise heart.

G804.7

A

1000-677X(2018)11-0081-11

10.16469/j.css.201811009

2018-05-16；

2018-11-06

湖南省自然科学基金资助项目(2018JJ3118);教育部人文社科基金资助项目(18YJC890041);教育部人文社会科学研究青年项目(18YJC890041)。

王世强,男,讲师,博士,主要研究方向为运动心脏生理和病理,E-mail:suswsq@163.com。

常芸,女,研究员,博士,博士生导师,主要研究方向为运动员心脏病生理与医务监督,E-mail:changyun@ciss.cn。