抑郁症相关疲劳感的研究进展

李苗，王群松*，贾竑晓

抑郁症是一种以显著而持久的情绪低落为主要临床特征的常见情感性精神疾病。国际疾病分类第10 版（ICD-10）定义抑郁症的低动力症状为：精力减退，导致疲劳感增加和语言减少，稍事活动即感劳累。并将低动力症状与情绪低落、兴趣或愉快感缺失并列为抑郁症的核心症状［1］。美国精神病学会的《精神障碍诊断与统计手册》第5 版（DSM-5）把疲劳感作为抑郁症低动力的代表性症状［2］。且抑郁症患者经治疗后，残余疲劳感等低动力症状较常见。所以对患者而言，疾病带来的不仅仅包括情感上的痛苦、人际关系质量的下降，还包括高昂的治疗花费和在治疗过程中可能出现的不良反应。对社会而言，疾病可导致生产力下降（因为工作时的能力下降和旷工）及精神卫生和医疗保健成本的相应增加［3］。因此研究抑郁症残余疲劳感不仅具有理论意义，同时存在现实意义。本文对抑郁症相关疲劳感的定义、临床表现、不良后果、产生机制、诊治进展进行综述，以期为广大医生提供参考，从而帮助患者更好地回归社会，降低疾病复发率，提高生活质量。

1 抑郁症相关疲劳感的定义

关于疲劳感的定义，美国国立精神卫生研究所（NIMH）流行病学责任区（epidemiologic catchment area，ECA）在研究中是这样设定的：“在两周或以上的所有时间内都感到筋疲力尽”，并为此服药治疗或者感到影响生活时才被认为属于症状［4］。DSM-5 将疲劳感作为重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）的诊断标准之一，被定义为躯体的疲劳或者是精力的减退。但是，疲劳感远远不止这些，日常生活中人们所说的无兴趣感和显著的情绪障碍也是疲劳感导致的结果。伴有疲劳感的MDD 患者同样也高发注意力减退、言语流畅困难及记忆障碍。ARNOLD［5］描述了3 种不同类别的MDD 患者疲劳感症状：躯体、认知及情感症状。躯体疲劳的症状包括活动减少、精力减退、乏力、身体耐力下降、全身无力、沉重、缓慢或者呆滞、非复苏睡眠及嗜睡；认知症状包括注意力下降、心理承受力下降及思维迟缓；疲劳的情感症状包括积极性或主动性下降、兴趣减退、感到不知所措、心情烦闷、厌恶努力及情绪低落。由于涉及的共病症状丰富，所以很难区分疲劳感的独立症状和MDD 相关的症状。

2 疲劳感在抑郁症中的表现

在患有抑郁症的人群中，疲劳感是一个非常普遍的症状。ECA 的一项为期13 年的随访研究显示，有不明疲劳感的人群抑郁症终生患病率为20.7%，而无疲劳感人群的患病率仅为2.3%，其中报告有不明疲劳感的受试者年龄多在25～44 岁，且多为女性［4］。另一项关于在校大学生抑郁症患者的研究表明，约87%在校大学生存在至少轻度的疲劳感，且伴有中/重度疲劳感的学生其抑郁症的严重程度比不伴有疲劳感的学生要高得多［6］。

现在人们逐渐意识到即使给予正确的抗抑郁治疗，也只有一小部分MDD 患者能达到完全缓解的程度。在一项抑郁症的序贯治疗研究（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，STAR*D）中，只有1/3 的MDD 受试患者在给予足量足疗程的西酞普兰治疗后病情得到缓解，而大多数患者则需要更换抗抑郁药物或联合多种抗抑郁药物治疗后才能达到缓解期。大多数MDD 患者的残留症状可以出现在疾病的发展阶段，其中一些症状可能是抗抑郁药物导致的不良反应，甚至和抑郁症自身的症状难以区分。在STAR*D 研究中，有943 例（32.8%）MDD 患者达到缓解期的标准，其中超过90%的患者存在至少1 项残留症状（平均3 项），而且大部分残留症状与重度抑郁发作的高复发率密切相关［7］。其中一个较为常见的残留症状就是疲劳感。这意味着抑郁症患者经过治疗后，虽然情绪问题得到了明显改善，但仍可能在相当长的一段时间内感觉疲劳、精力差，进而对抑郁症恢复期的工作和生活造成负面影响。

3 抑郁症相关疲劳感的不良后果

在美国，抑郁症是较常见且治疗费用较高的疾病之一，2010 年MDD 患者的治疗费用大约为2 105 亿美元［8］。ROBINSON 等［9］的一项关于伴有疲劳感的抑郁症患者的治疗费用及共病的研究表明，与不伴有疲劳感的患者相比，伴有疲劳感的患者往往社会经济地位、文化水平、工作阶层较低，抑郁症的严重程度也更高，包括疼痛、睡眠障碍及焦虑，从而导致生活质量下降；伴有疲劳感的抑郁症患者共病的发生率也更高，包括睡眠障碍、焦虑、疼痛、物质滥用等症状。此外，该研究还表明伴有疲劳感的抑郁症患者（包括住院患者、急诊患者、门诊患者及造访医生办公室的患者）医疗资源利用率大大超过不伴有疲劳感的患者，心理健康相关的医疗资源利用率也遵循同样的趋势。值得一提的是，该研究中大部分伴有疲劳感的患者服用的药物种类是不伴有疲劳感患者的两倍之多，其中包括情绪稳定剂、非麻醉性镇痛药、镇痛疗法、抗惊厥药、降血糖药及胃肠道相关的药物。因此，推测抑郁症的残余疲劳感与日益增长的医疗费用密切相关。同样文献［10］也提出，在医疗费用高消费人群中，抑郁症伴发疲劳感患者所占的比例高于低消费人群，这一结论证实抑郁症伴发残留症状或特定合并症会增加疾病的经济负担，并强调全面治疗抑郁症所有症状的重要性。由此可见，缓解疲劳感症状不仅可减轻患者的痛苦，从宏观的角度来讲，也有利于节约社会医疗资源。

4 抑郁症相关疲劳感产生的原因及机制

大脑多个神经环路功能障碍可能是疲劳感产生的神经生物学机制，因为不具有情绪低落这种症状的神经环路特异性，这在一定程度上解释了为什么抗抑郁药通常对改善情绪低落比疲劳感症状更有效。功能神经影像学研究了与疲劳感有关的脑功能区，发现躯体性疲劳与精神性疲劳存在不同的脑功能改变，前者是由于脊髓的五羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）功能降低，而后者更多是由于大脑皮质多种递质包括NE、5-HT、多巴胺（DA）和组胺的改变［11］。5-HT 和DA 均投射于纹状体，NE 投射于小脑，这些控制运动功能的脑区内单胺神经递质减少均可能导致精力下降而产生疲劳感。疲劳感持续存在可能与目前的常规治疗缺乏神经生物学机制针对性有关。NE、DA、乙酰胆碱及组胺系统之间弥漫性皮质投射的调节异常可能与疲劳感的产生相关联，而且患者对疲劳感的感知可能和NE 能系统的功能下调相关。由5-HT 系统或儿茶酚胺系统介导的选择性抗抑郁药的疗效表明，这其中可能存在一些半独立的神经递质系统［12］。

最近有证据表明炎性细胞因子的作用也可以解释疲劳感和抑郁症之间的关系［13］。细胞因子主要调节机体对损伤、感染、躯体及心理压力的免疫应答。抑郁症的“炎性细胞因子假说”指出压力或应激引发炎性反应，促使炎性细胞因子的释放，从而产生一系列抑郁症相关症状［13］。有一项研究专门比较了49 例已经中断药物治疗或者药物治疗无效MDD 患者与同等数量、相同年龄和性别的健康人群的炎性细胞因子指标水平，发现MDD 患者的多种促炎性细胞因子水平升高，并且有两种抗炎性细胞因子较对照组明显升高，进一步证明MDD 是一种与慢性炎症相关联的疾病［14］。免疫应答增加是“疾病”发展的一个方面，其中疲劳感就是主要症状之一。因此，残余疲劳感也可能是与抑郁症相关的神经递质和细胞因子失调的下游效应。

另一个值得关注的问题是精神药物在MDD 患者疲劳感中所起的作用。既往有研究表明抗抑郁药物的使用可能是患者产生疲劳感的一个原因。MCCLINTOCK 等［15］研究表明，有23.1%的MDD 患者在14 周的西酞普兰治疗过程中出现了疲劳感症状。且有报道显示与安慰剂相比，抗抑郁药三环类药物、度洛西汀、米氮平和曲唑酮均会导致患者产生疲劳感；奈法唑酮、马普替林、阿莫沙平和米安色林可能会引起镇静和疲劳感［16］。此外，抗精神病药、抗癫痫药和锂盐也可能有镇静和产生疲劳的不良反应［17］。鉴于MDD 患者睡眠障碍的问题非常普遍，苯二氮 类和非苯二氮 类药物的使用也可能会导致白天嗜睡和疲劳。但目前还没有研究表明在长期治疗的患者中，具有镇静效果的抗抑郁药物和超剂量抗抑郁药物的使用是否与疲劳感的产生有一定的关联。目前的这些研究也仅仅是一些假说，相信随着科研领域的创新及医疗技术的发展，这些假说能得到更多实质性的证据去印证，从而达到精准治疗的目的。

5 抑郁症相关疲劳感的测查

关于抑郁症患者疲劳感的测查，目前仍然缺乏一种既定、可靠和有效的评估工具。临床工作中精神科医生经常会使用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）对疲劳感进行评估［18］，但在实际操作中也发现了其局限性，例如与疲劳感最相关的评分项目是躯体症状评分，其评分项目不仅仅包括精力减退和疲劳感，还包括四肢沉重、头痛、背痛或者肌肉酸痛等这些非疲劳感症状的评估，可能会影响评分。此外，其项目评分为0～2分，对症状严重程度的评价也存在局限性，因此使用HAMD将会降低疲劳感测查的灵敏度和特异度。

近日，按照美国食品与药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）的指导意见，一个名为与抑郁症相关的疲劳问卷（the Fatigue Associated with Depression Questionnaire，FAsD）问世了，该问卷是专门用来评估疲劳感和抑郁症的［19］。FAsD 是患者自评问卷，主要用来评价抑郁症患者之前1 周的疲劳症状。该问卷一共包括13 个项目，其中有6 个项目为“症状等级评估问卷（experience subscale）”，主要用来评估患者出现疲劳感的频率，按照李克特量表的0～5 级等级评分，依次表示“从来没有”到“经常出现”；另外7 个项目为“日常生活影响问卷（impact subscale）”，主要用来评估疲劳感对患者日常生活的影响频率，按照李克特量表的0～5 级等级评分，依次表示“完全没有”到“严重影响”。第12 条评分项目要求患者必须是已婚或者有亲密伴侣，第13 条项目评分要求患者必须是在职或在校。最后问卷的平均分由所有评分项目的平均值导出。FAsD 问卷已被证实是一个具有良好信度、效度及灵敏度的测查工具，目前在临床也已被广泛使用。该量表是能够快速评估疲劳感对社会功能及行为影响的测查工具，对门诊或住院患者都较为实用。

6 抑郁症相关疲劳感的治疗

目前已发表的关于针对性治疗MDD 患者残余疲劳感的资料还是相对缺乏的。因此，精神科医生通常会依据NE 和DA机制的假说，联合使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和安非他酮、莫达非尼、哌甲酯来缓解疲劳症状。其中最常使用的就是安非他酮，尽管其具体作用机制尚不明确，但是可以确定的是安非他酮同时具有调节NE 和DA 的神经传递功能。最近欧盟国家做了一项关于比较安非他酮和SSRIs（舍曲林、帕罗西汀或依地普仑）疗效的研究，结果显示经过4 周的治疗，安非他酮组（每日剂量＜300 mg）在改善MDD 患者疲劳感的程度方面优于SSRIs 组［20］。同时也有一些专家正在研究DA 能机制的精神兴奋药是否可以作为单药治疗抑郁症或作为辅助改善抑郁症患者的疲劳感。在一项为期3 周的开放性试验中，20 例MDD 患者辅助使用莫达非尼后抑郁症状和疲劳感的严重程度得到了较大的改善［21］。然而在另一项双盲的安慰剂对照试验中，给未完全缓解的抑郁症患者辅助使用莫达非尼治疗后，部分疲劳感症状（过度的疲劳和嗜睡）不突出的抑郁症患者并无明显改善［22］。综上所述，针对儿茶酚胺的辅助治疗可能对抑郁症患者残余疲劳感有一定的疗效，但是仍需要进一步的研究来提供明确的临床指导。

临床工作中通过单纯加用抗抑郁药来改善疲劳感风险较大，因为其可能诱发额外的不良反应。BALDWIN 等［16］描述了3 种治疗策略：（1）使用较少诱发或加剧疲劳感的抗抑郁药；（2）使用能改善疲劳感症状的抗抑郁药；（3）使用针对残余疲劳感和嗜睡的辅助治疗方法。作为辅助治疗，临床医师可以使用精神兴奋药，如哌甲酯（20～80 mg/次，1 次/d）、莫达非尼（100～400 mg/次，1 次/d）、安非他酮（100～300 mg/次，每天上午服药）、NRIs（如瑞波西汀，2～4 mg/次，每天上午服药）、托莫西汀（40～80 mg/次，每天上午服药）或普罗替林（10～30 mg/次，每天上午服药）。

非药物治疗包括认知行为疗法、锻炼、控制饮食及良好的睡眠作息，这些均被证明对缓解抑郁症的疲劳感有一定的帮助［6］。因此，笔者认为药物治疗的同时，联合正规的心理治疗和各种辅助治疗可以全面有效地改善疲劳感症状，帮助患者较快地回归到正常的社会生活中。

综上所述，抑郁症的高复发率一直是令人困扰的问题，而其残留症状又常常是导致复发的重要因素，且残留症状的出现可使患者的社会功能长期受到损害。事实上，在相对不太多的相关文献中，研究最多的残留症状就是疲劳感。从广义上讲，疲劳感会影响患者的躯体、认知和情感功能，损害学习和工作能力，扰乱社会和家庭关系，增加医疗费用负担。为此，如何有效治疗疲劳感对防止抑郁症复发十分关键。但就目前的研究资料来看，仍无十分明确的证据阐述抑郁症的疲劳感是如何发展和形成，以及两者之间是如何相互联系的，这些问题将会越来越受到重视，期待在未来的研究中发现更多有价值的证据。

作者贡献：贾竑晓负责文章的构思与设计；王群松负责文章的可行性分析；李苗负责文献/资料收集、整理，并对文章整体负责。

本文无利益冲突。