抗糖尿病钒化合物类型及降糖机理的研究进展

邹亚丽，王婷婷，唐慧安，呼丽萍，王弋博

（天水师范学院 生物工程与技术学院，天水师范学院新型分子材料设计与功能重点实验室，甘肃大樱桃工程技术研究中心；甘肃 天水 741001）

糖尿病是由于胰岛β细胞分泌的胰岛素不足或机体中胰岛素作用障碍而引发的一种慢性代谢疾病，临床表现为血糖升高、尿糖阳性及糖耐量降低，随着病程延长会引起糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变等并发症。2017年国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示糖尿病已呈现上升和年轻化发展趋势，严重威胁着人体健康。

临床常用的降糖药物主要有胰岛素及其类似物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、磺脲酰类胰岛素促泌剂、噻唑烷酮类、双胍类、非磺脲类胰岛素促泌剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等八类。[1-3]但长期使用这些降糖药物所引起的不良反应也时有发生，如胰岛素治疗的患者体内会产生针对胰岛素的特异性抗体和细胞免疫反应，促泌剂药物中磺脲类可能会引起低血糖及神经系统损害等情况，噻唑烷酮类易引起水肿、体重增加，双胍类药物对肠胃损害严重，易造成消化不良，α-葡萄糖苷酶抑制剂通过其竞争性抑制作用，降低体内麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶和蔗糖酶的活性，延缓淀粉、蔗糖及麦芽糖等在小肠分解，减缓餐后的血糖上升，但会引起胃胀气、腹痛等不良反应。[4]因此，寻找药效好且副作用小的新型降糖药物已成为国内外研究的热点。

上个世纪研究人员发现钒化合物可以参与机体对血糖浓度的调控，有效降低血糖，且其生理功能多样，可以有效抑制癌细胞的转移、增殖，并诱导癌细胞凋亡，对心血管疾病、炎症等均有一定治疗作用，[5-6]有可能成为新型口服糖尿病治疗药物。本文综述了近年来抗糖尿病钒化合物的类型、抗糖尿病作用机理及其对机体毒害作用的研究进展，旨在为抗糖尿病钒化合物进一步研究与开发提供参考。

1 抗糖尿病钒化合物类型

钒化合物分为有机钒化合物和无机钒化合物两大类。研究人员对抗糖尿病钒化合物的研究最初多倾向于无机类，近年来对有机钒化合物的研究明显增多。1977年，美国生物学家在ATP制药过程中无意发现，混入其中的杂质钒酸盐对ATP酶具有抑制作用，进一步研究后发现钒具有类胰岛素作用。[7]1980年后，不同生物学家用钒酸盐进行小鼠试验，均发现糖尿病小鼠的尿糖有明显降低。研究人员用钒酸盐模拟胰岛素利用老鼠脂肪细胞进行实验，结果表明钒酸盐可以刺激老鼠脂肪细胞转运己糖，刺激机体合成糖原并抑制糖原分解，促进葡萄糖的氧化和脂肪生成。[8]1990年之后，多名生物学家通过实验研究表明，有机钒化合物也具有降糖作用，且较无机钒化合物而言，有机钒化合物脂溶解性好，降糖效果更为明显。

近几年来，研究人员合成了多种新型有机钒化合物，从结构上看主要分为氧钒类化合物、过氧钒类化合物和羟胺钒类化合物。[9]由于氧钒(IV)化合物毒性小，对氧钒(IV)有机配体的研究成为了主流，研究较多的有羧酸类、黄酮类、氨基酸类、乙酰丙酮类氧钒等。含羧酸的氧钒配合物因含有羧基配体增加了药物的溶解度，去质子化基团又能使其与VO2+形成中性的金属化合物，从而具有很好的口服活性，如酒石酸氧钒、乙酰丙酮氧钒等；[10]基于氨基酸在人体中的重要作用，研究者以氨基酸及其衍生物为配体，合成了氨基酸、抗坏血酸及多羧酸与氧钒离子配合物，这些生物小分子氧钒配合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B） 具有强烈的抑制作用，其中苯丙氨酸氧钒对PTP1B的抑制作用强于柠檬酸、精氨酸、草酸为配体的氧钒配合物；[11]黄酮类氧钒配合物因天然黄酮类具有抗氧化和去除自由基的作用，使其除降糖作用外还具有更低的细胞毒性，[12]如槲皮素氧钒配合物和二氢杨梅素氧钒配合物。[13-14]过氧钒化合物既具有类胰岛素活性和抗癌活性，又能够对多种底物起氧化作用也备受关注，按配位的过氧基数可将过氧钒类配合物分为两种类型：双过氧基型和单过氧基型，如双(α-噻吩甲酸)氧钒、二甘醇酸氧钒和双(1,1-环丁烷二羧酸)氧钒均具有明显的降糖作用。[15]羟胺钒配合物的活性作用机理可能类似于简单钒酸盐的竞争机理，目前研究较多的有二元羧酸羟胺钒和氨基酸羟胺钒，其中以氨基酸分子为配体，既可调节钒配合物的稳定性和脂溶性，进入生命体以后又可能利用其自身的代谢途径更易把钒带入细胞内，因而氨基酸羟胺钒的合成及其降糖机理也成为了降糖药物研究和开发的新热点。[16]新合成的有机钒化合物可以通过作用于细胞代谢的信号转导过程、糖代谢过程所依赖的部分酶而达到降糖目的。但新合成的有机化合物存在较大的毒性，因其配体不同，在机体内活性也有差异，还需要进一步进行修饰才可进入下一步研究。

2 钒化合物抗糖尿病的作用机理

2.1 钒化合物对胰岛β细胞的保护作用

胰岛素是机体中唯一有降低血糖作用的激素，由胰岛β细胞分泌产生。链脲佐菌素是一种氨基葡萄糖-亚硝基脲，其借助葡萄糖转运蛋白Glut2进入胰岛β细胞，造成胰岛β细胞大面积损伤从而导致糖尿病的发生。实验表明，钒酸钠可以在胰岛β细胞受到链脲佐菌素破坏时保护胰岛细胞膜不被破坏，促进受损的胰岛β细胞恢复，还可以促进胰岛β细胞增殖。[17-18]钒化合物还能通过激活内质网应激相关的未折叠蛋白，刺激伴侣蛋白的表达来抑制细胞凋亡的发生，[9]从而保护胰岛细胞，但近年来对其研究较少，钒化合物还可以通过何种方式保护胰岛β细胞进而对糖尿病起治疗作用还有待进一步研究。

2.2 钒化合物对胰岛素受体作用

胰岛素受体属于酪氨酸激酶受体家族，由两个α亚基和两个β亚基组成四聚体糖蛋白结构。胰岛素能与胰岛素受体的α亚基结合，解除α亚基对β亚基的抑制作用，使β亚基的酪氨酸激酶发生磷酸化，从而通过级联反应激活细胞中与代谢、生长等有关的酶，发挥胰岛素的生物作用。20世纪末对无机钒化合物的研究认为，钒酸钠能影响胰岛素受体与胰岛素的结合进而影响组织细胞对葡萄糖的利用。后来实验证明，钒酸钠并不能直接影响其结合，而是作用于胰岛素受体结合后的途径发挥降糖作用。钒酸钠可以通过刺激胰岛素受体磷酸化水平，激活胰岛素受体对葡萄糖的降解起促进作用。[19]因此，之后的研究皆侧重于钒化合物对胰岛素与受体结合后的过程影响。

2.3 钒化合物影响胰岛素信号转导过程

胰岛素受体磷酸激酶于胰岛素与受体结合后被激活，导致受体的自磷酸化，从而启动了胰岛素信号转导的始动环节，研究认为钒能直接或间接地调控胰岛素受体的激活过程，大家较为认同钒化合物对PTP1B有抑制作用。[20]蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）能对胰岛素受体（IR）及底物（IRS）上的酪氨酸残基去磷酸化，进而对胰岛素信号转导过程起负调控作用，当PTP1B在组织细胞中的表达活性过强，使得胰岛素受体不能正常结合胰岛素时，引起胰岛素抵抗，导致血糖升高。氨基酸羟胺钒化合物可以高效抑制细胞内PTP1B的活性，减轻胰岛素抵抗，从而降低血糖。如亮氨酸羟胺氧钒对PTP1B的抑制率高达90%以上。[16]从结构上看，原钒酸盐离子有一个四配位结构和一个负电荷，可以与PTP活性部位通过复杂的氢键网形成稳定的三角锥结构，从而成为有广泛特异性、可逆和竞争性的PTP抑制剂。[21]钒化合物也可以间接导致PTP抑制，在细胞内通过Fenton-like反应，使得钒离子在+4价（VO2+）和+5价（VO43-）之间的互变，生成活性氧(ROS)，[22]这些活性氧可以直接氧化半胱氨酸残基，包括PTP中半胱氨酸关键活性部位，导致广泛的PTP抑制，[23-24]如对过氧化钒复合物，因其能氧化半胱氨酸残基的关键活性部位，导致不可逆的抑制，通常被认为是强PTP1B抑制剂。[25]

胰岛素受体磷酸激酶还可致胰岛素受体底物1(IRS-1)磷酸化。IRS-1通过激活磷脂酰肌-3-激酶(PI3-K)导致磷脂酰肌醇依赖蛋白激酶(PDK1)的激活，后者使蛋白激酶(AKT)磷酸化，AKT能活化多种底物，介导胰岛素的多种生物效应。乙酰丙酮氧钒化合物会引起的体内活性氧的升高从而提高AKT信号通路表达水平，抑制脂解、促进葡萄糖转运和糖原合成。[26]此外AKT还可以促进葡萄糖运载体Glut4的合成、分泌，并促进其向细胞膜的转位。研究发现过氧钒烟酸化合物可以增加葡萄糖载体（胰岛素依赖性葡萄糖转运蛋白Glut4）的表达水平。[27]在3T3-L1脂肪细胞和大鼠脂肪细胞中，芳烷基胺钒盐能促使葡萄糖转运蛋白Glut4向质膜发生转位，[28]这两点均对机体转运葡萄糖有促进作用。另外，乙酰丙酮氧钒可以通过抑制过氧化酶增殖物激活受体（PPAR）中PPAR-γ的降解来提高PPAR-γ水平。[29]而PPAR-γ能促进PI3K和Glut4的基因表达，促进PPARγ-PI3K途径的信号转导，[30]提高组织对胰岛素的敏感性，进一步消除胰岛素抵抗而降低血糖。综上，钒化合物可经不同机制在多个层面上对胰岛素信号系统进行调控，继续深入研究其对胰岛素信号转导中的各靶点的影响将有助于阐明钒配合物的多种药理活性机制，为糖尿病的治疗开辟新的途径。

2.4 钒化合物作用于糖代谢过程

钒化合物可以作用于糖代谢过程的关键酶，促进葡萄糖有氧氧化，促进糖原合成，抑制其分解，减少糖异生。氧钒化合物能够提高葡萄糖分解利用过程中的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，对糖尿病小鼠体内异常的6-磷酸葡萄糖脱氢酶有恢复作用，有助于加快血液中葡萄糖的分解从而降低血糖。[18]磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)是肝糖异生的限速酶之一，临床发现它在糖尿病患者体内活性极高，促使肝糖原异生加快，引起血糖升高。过氧钒烟酸化合物可以通过抑制PEPCK基因的表达，降低PEPCK酶活性，减少糖异生从而降低血糖。[31]

值得一提的是，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇这三种现在最常用的降糖药都属于α-葡萄糖苷酶抑制剂，研究发现，钒化合物同样具有α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用，原钒酸钠可以抑制小肠α-葡萄糖苷酶活性，通过竞争性抑制来延缓小肠对蔗糖、麦芽糖等物质的分解，影响对糖的吸收。[32]但这方面的研究报道不多，可能成为今后进一步研究的方向。

3 钒化合物对机体的毒性影响

虽然钒化合物在抗糖尿病方面具有良好的效果，但钒原子结构与磷极为相似，大量服用会在骨骼中积累，对机体存有较高毒性。如五氧化二钒能影响小鼠的生殖能力，会引起胚胎畸形。[33]近年来研究发现，偏钒酸钠进入机体细胞会抑制线粒体中琥珀酸-Q还原酶活性，刺激活性氧产生，轻微增加非糖尿病小鼠的氧化应激反应。[34]而氧化应激反应的增加可能会导致机体更多疾病的产生。偏钒酸钠还诱发糖尿病小鼠肾间质水肿，[35]可能钒化合物抑制了肾小管对Na+、K+等电解质的重吸收作用。另外，钒化合物对应激活化蛋白激酶有抑制作用，[35]虽然研究人员发现应激活化蛋白激酶是诱发糖尿病的因素之一，抑制其活性可以减轻因其造成的胰岛素抵抗现象，但同时也会造成糖尿病小鼠肾脏对白蛋白的过滤、重吸收减少，导致血清白蛋白水平过低，引起肝功能下降和免疫力下降。值得注意的是，目前抗糖尿病钒化合物的研究过多关注于有机钒化合物的合成过程及抗糖尿病作用机理，而其对机体或细胞的毒性方面却少有研究。

4 展 望

钒化合物具有复杂多样的生物效应，虽然现在人们对它的作用知之甚少，但它可以降低血糖这一点毋庸置疑。目前合成的无机钒化合物和有机钒化合物相比，无机钒化合物的脂溶性小，利用率低，要达到预期降糖效果所需要的剂量较大，对机体造成的毒害作用较大，而有机钒化合物的降血糖效果更明显，其脂溶性和利用率相对较好，但对机体的毒害作用仍没有得到有效的解决，因此如何通过钒化合物多样化的降糖机理，修饰其配体，合成脂溶性好、利用率高、毒性小且费用低廉的药物，还需要更进一步的研究。