1例瑞舒伐他汀钙片致肝损伤的病例分析

(临沂市中医医院，山东 临沂 276000)

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡[1]。瑞舒伐他汀钙是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，被肝脏摄取率高，并具有选择性而在临床广泛应用。该药是细胞色素P450代谢的弱底物，与转运蛋白抑制剂、环孢素、蛋白酶抑制剂、氯吡格雷、美托洛尔、大环内酯类抗生素等合用可能导致血浆浓度升高和肌病(包括横纹肌溶解)及肝损害发生的风险增加。现结合1例CAP患者服用瑞舒伐他汀钙片致肝损伤的诊疗经过，来探讨药物性肝损伤的诊断、治疗及临床药师在其中可以起到的作用。

1 病史概况

患者，女，51岁。因咳嗽5d就诊。现病史：患者5d前洗凉水澡后出现咳嗽，咳少量黄粘痰，难咳出，气短，胸闷，无心悸胸痛，无发热恶寒寒战，自服复方鲜竹沥液等中成药，症状无好转，3d前就诊于呼吸科门诊，血常规：WBC 7.37×109/L，LYM% 43.6%，MONO% 8%，NEUT% 47.8%，CRP 8mg/L；呼吸道病毒检测：均阴性；胸部CT：右肺上叶尖后段炎症，右肺上叶支扩，肝脏多发囊肿可能。给予盐酸莫西沙星0.4g qd、乙酰半胱氨酸胶囊0.2 g tid×2d，咳嗽略缓解，为求系统诊治经门诊以“右肺肺炎”收入院。既往病史：甲状腺功能减退5年，现左甲状腺素片25 μg qd，监测甲状腺功能均正常；间断头晕心悸1年余，1月余前完善相关检查后考虑动脉硬化伴斑块、高脂血症，给予瑞舒伐他汀20 mg qn、阿司匹林肠溶片100 mg qd，因瑞舒伐他汀耐受欠佳(头晕)，故瑞舒伐他汀减量至10 mg qn，并联合依折麦布片10 mg qd降脂；子宫腺肌症1年余，1年前置入左炔诺孕酮宫内节育器；乳腺增生病史半年，间断口服中成药；否认慢性咳喘、糖尿病、心脏病、高血压等慢性病史；幼年曾患“肝炎”，已治愈，监测肝功能均正常；发现陈旧性结核10余年；否认外伤及手术史、输血史。否认烟酒等不良嗜好，被动吸烟史1年。

入院查体：双侧甲状腺未触及肿大，双肺呼吸音粗，右肺为著，未闻及干湿啰音；血常规：MONO% 9.1%，NEUT% 38.6%，NEUT# 1.79×109/L，血生化：ALT 99.6U/L，AST 101.7U/L；胸部CT：右肺上叶尖后段炎症，右肺上叶支扩，肝脏多发囊肿可能。入院诊断：右肺肺炎、粒细胞减少、肝功能异常、支气管扩张、甲状腺功能减退、动脉硬化伴斑块、高脂血症、肝囊肿、子宫腺肌症、乳腺增生。

2 治疗

患者入院后给予左氧氟沙星、乙酰半胱氨酸、痰热清清热化痰，左甲状腺素、阿司匹林肠溶片，依折麦布、瑞舒伐他汀钙降脂，利可君升白，多烯磷脂酰胆碱保肝，中药清热化痰、宣肺止咳等。患者入院肝功异常，无饮酒史，排除酒精性肝病。实验室检查结果示乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体检测阴性；在治疗第3天患者ALT、AST显著升高，药师通过分析，怀疑是瑞舒伐他汀钙片引起的肝损伤，立即停用该药，其余治疗不变，经治疗5 d患者症状好转，咳少量白痰，较前易咳出，无气短、胸闷，无喘息及喉间鸣响，无心悸胸痛，无发热，略乏力，头晕，无视物旋转，无自汗盗汗，纳眠可，二便正常。复查血常规：WBC 5.23×109/L，LYM% 59.5%，MONO% 9.2%，NEUT% 30.1%，NEUT# 1.58×109/L；ALT 103U/L，AST 97.7U/L；复查胸部CT：右肺炎症基本吸收，准予出院。患者出院继续口服多烯磷脂酰胆碱胶囊保肝治疗，嘱1周后门诊复查血常规、肝功能。

3 分析与讨论

3.1引起患者肝功能异常的原因 患者入院第1天监测肝功能指标轻度升高，相关检查排除了酒精肝、病毒性肝病、非酒精性脂肪肝病、胆汁淤积性疾病；排除自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病；考虑可能与患者的肺炎有关，不除外前期使用具有肝损伤的药物瑞舒伐他汀，因此入院后给予多烯磷脂酰胆碱胶囊保肝，瑞舒伐他汀减量，同时给予抗感染、清热化痰等，继续观察。入院第3天患者咳嗽、咳痰、气喘、胸闷好转，复查肝功能相关指标继续升高，原因是什么？通过详细问诊及信息系统查询，发现该患者2018-6-20日因“头晕”检查诊断为动脉硬化斑块、高脂血症，开始口服阿司匹林肠溶片及瑞舒伐他汀钙片，服用瑞舒伐他汀后患者头晕加重，于8018-6-27开始降低瑞舒伐他汀用量并联合依折麦布片降脂。较服用瑞舒伐他汀之前，服用后的肝功ALT、AST 均大幅升高，患者TBil在正常范围内，INR正常。计算该患者的R值为7.6，临床分型符合肝细胞损伤型。他汀类降脂药常见的不良反应就是肝损伤，故药师分析此患者肝损伤的原因很可能与瑞舒伐他汀有关，故入院第3天停用瑞舒伐他汀钙片，继续使用其他药物。在入院第6天即8月6日查肝功，结果显示肝功能逐渐好转。

患者同时应用的其他药物有引起肝损伤可能的还有左氧氟沙星氯化钠、阿司匹林肠溶片、依折麦布、中药颗粒、痰热清注射液。患者停用瑞舒伐他汀继续使用其他药物肝功能好转，也是排除其他药物的原因，需要关注的是这些药物是否与瑞舒伐他汀有相互作用，导致患者入院后肝功急剧升高。

左氧氟沙星氯化钠是喹诺酮类药物，最常见的不良反应为胃肠道反应和中枢神经毒性，绝大多数情况下表现比较轻微，少见但严重的不良反应如肌腱断裂、血糖异常、药物性肝炎等严重不良反应容易发生在一些特殊的高风险人群中，患者年龄51岁，不属于高风险人群，因此左氧氟沙星导致肝损伤的可能性小，但也不能排除。阿司匹林肠溶片不良反应极罕见一过性肝损害伴转氨酶升高。因此阿司匹林肠溶片致该患者肝损的可能性极小。有文献报道他汀类药物与依折麦布联合用药可以降低由于单独增加他汀类药物剂量而导致转氨酶升高、肌酶升高及其他不良事件发生率。因此肝损与联合使用依折麦布关系不大[2]。

中药颗粒方药中也不含已知肝损害的成分，如：黄药子、山豆根、苍耳子、刺蒺藜、千里光、青鱼胆、雷公藤、棉籽、杜蘅、艾叶、蓖麻子、鸦胆子、白及、防己、川棟子、虎杖、地榆、贯众、金果榄、肉豆蔻、冬青叶、土荆芥、大风子、铜绿、铅丹等。中草药相关肝损伤临床诊疗指南，中草药开始应用至发生肝损伤的中位时间为1～3个月[3]。因此患者的肝损伤与开具中药颗粒关系不大。

3.2药物性肝损伤的治疗 治疗原则为：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据 DILI的临床类型选用适当的药物治疗；ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

4 总结

本病例中，该患者出现肝功能严重异常，在医生排除了其他原因后，药师从药物的角度提出了药物性肝损伤的可能，得到了医生的认可，及时停用了可疑药物。药师通过查阅文献及药物性肝损伤诊治指南，对医师诊治药物性肝损伤提出意见，得到了医师的采纳。该病例说明，药师对患者的既往病史和既往用药史进行全面了解的重要性，通过认真梳理患者的病史和用药史，分析患者不良反应和用药的相关性，对患者的用药进行全程监护，对及时发现药源性疾病和规避不良反应的进展和治疗起到积极的作用。