脓毒症定义和集束化治疗方案更新对当前临床实践的挑战

李维勤,习丰产

0 引 言

脓毒症(Sepsis)及脓毒症休克已日益成为全球严重的问题，受到医学界的广泛关注。20多年来，脓毒症的定义发生了3次变化，拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign，SSC)执行委员会先后于2004、2008、2012和2016年发布了4个指南，集束化治疗方案一直是实施SSC指南的核心，2018年再次对集束化治疗方案进行了重大更新。本文旨在探讨脓毒症定义和指南更新对临床诊疗实践的新挑战。

1 脓毒症概念的变迁

脓毒症原指各种化脓性或其他致病微生物，或其毒素存在于血液或组织中，过去在文献中泛指各种病原微生物引起的感染。但随着全身炎症反应综合征(systemic inflamatory response syndrome,SIRS)概念的提出，脓毒症的概念发生了演变。

1.1SIRS概念的提出1973年Tilney[1]报告了一组主动脉瘤破裂术患者术后出现多系统器官功能衰竭(multiple system organ failure，MSOF)而死亡。首先展示了一个重要的事实：即局部的损伤，造成严重的生理紊乱可造成远距离器官功能的衰竭，但局部的损伤如何导致远距离器官功能损伤的机理并不清楚。1985年, Goris和Bone等提出了SIRS的概念，指出MSOF是由SIRS引起，并非直接由细菌及其毒素本身因素所致。与此同时，基础研究发现了一组细胞因子(TNF、IL-1、IL-6等)与SIRS及脓毒症有关。至此，炎性介质-SIRS—脓毒症-MSOF之间的关系日益清晰。

1.2脓毒症概念的确定(Sepsis1.0) 1991年8月，美国危重病医学会和美国胸科医师学会在芝加哥联合召开研讨会，重新定义SIRS、脓毒症及MODS[2]。SIRS诊断标准(具备以下2项或2项以上体征)：①体温>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸急促，频率>20次/min，或过度通气，PaCO2<4.3 kPa；④WBC>12 000/mm3，<4000/mm3。脓毒症概念是指由感染引起的SIRS。脓毒症的诊断包括：①首先必须具有感染的确实证据，临床上存在可证实的感染灶，但血培养可以阳性或阴性；②其余指标则与SIRS完全一致。定义赋予脓毒症更深层次的意义：除包含了感染及其病原微生物这一方面外，同时还包含了宿主对感染的反应。但是，有关定义当即遭到诟病：SIRS过于敏感，且缺乏特异性，没有感染的ICU患者中多达82.2%符合SIRS标准。

1.3脓毒症定义的更新(Sepsis2.0) 2001年12月，在华盛顿召开了由美国危重病医学会、欧洲加强治疗医学会等5个学术团体共同组织的“国际脓毒症定义”的共识会议，主要达成以下共识：①会议再次确认1991脓毒症及脓毒症休克等定义；②尽管SIRS仍然是个有用的概念，但其1992年的诊断标准过于敏感和缺乏特异性；③1991年的相关定义不能精确地反映机体对感染反应的分层及预后，制订出一个脓毒症的分阶段系统(PIRO)[3]，希望最终能够做到如同用TNM诊断恶性肿瘤诊断一样，清晰和准确地诊断器官功能损害。然而，由于PIRO系统过于复杂，在临床没有得到应用。在临床研究中应用Sepsis 2.0也寥寥无几。

1.4近年对脓毒症定义的质疑实际上，既往20多年临床上一直在沿用Sepsis 1.0的定义，其在脓毒症的诊疗方面发挥了重要作用；但批评之声也不绝于耳，主要在以下几个方面：①SIRS过于敏感，但缺乏特异性；②SIRS并不能反映疾病的严重程度；③SIRS可能使得临床医师忽视感染的诊断；④带来过度诊断、过度医疗。2015年， Kirsi-Maija等[4]总结了澳新成年重症患者数据库13年的临床资料， 总共1 171 797例患者，包括 109 663例脓毒症，但其中 96 385 例 (87.9%) 具有SIRS阳性表现， 13 278 (12.1%)并无SIRS表现。研究结果表明，如果用“感染+SIRS”标准来诊断脓毒症，将遗漏的12.1%的严重脓毒症患者；同时研究还发现满足SIRS标准(0-4)每增加1条，病死率增加13%，呈线性增加，把符合2个作为诊断SIRS的cut off 值并不合理。研究结果在既往批评意见的基础上，又挑战了Sepsis 1.0诊断标准的敏感性和有效性，从而进一步证实了将SIRS作为脓毒症诊断标准的不合理性。因此，学者们逐渐达成共识：需要重新审视脓毒症定义，并制定更符合病理生理和临床的定义,为规范脓毒症诊断、治疗和研究奠定基础[5-6]。

2 脓毒症定义和脓毒症集束化方案的最近更新

2.1Sepsis3.0由欧洲危重病学会发起， 19 个相关国际组织构成的特别工作组，经过临床大数据分析和4次会议,提出了新的脓毒症定义及诊断标准[7]。

新的脓毒症定义不再将SIRS作为诊断标准，而是以器官功能障碍为核心，将器官功能障碍作为标准，新的名词和定义如下:①脓毒症是感染引起的危及生命的器官功能障碍，器官功能障碍可由感染引起的序贯器官衰竭评分(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)急性改变≥2分来确定，即Sepsis 3.0=感染+SOFA≥2，符合这一标准临床病死率可达10%；②疑似脓毒症的患者床边筛查可用快速序贯器官衰竭评分(Quick SOFA，qSOFA) 快速判断可能危及生命的情况：意识改变;收缩压≤100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);或呼吸频率≥22次/min；③脓毒性休克定义为脓毒症的更严重形式,具有明显的循环和细胞代谢异常。诊断标准：脓毒症患者在充分的液体复苏情况下，仍存在持续的低血压,需要采用升压药维持平均动脉压 65 mmHg 以上,血乳酸在 2 mmol / L以上,符合这一标准临床病死率超过 40%。

脓毒症概念的更新，不仅仅在病理生理层面上对脓毒症的理解更加深入，在学术层面上对概念进行规范统一。更为重要的是对临床实践的提出了更新的要求，即更快、更早识别脓毒症，将对进一步提高脓毒症的疗效起到重要的作用。

2.2最新脓毒症集束化方案的更新拯救脓毒症运动执行委员会先后发表了4个SSC指南， 脓毒症集束化治疗一直是实施SSC指南的核心。2004年SSC指南提出初始复苏的6 h治疗目标：①中心静脉压8～12 mmHg；②平均动脉压(mean artery pressure，MAP)≥65 mmHg；③尿量≥0.5 mL/(kg·h)；④中心静脉或混合静脉氧饱和度≥70%。 2012年SSC指南提出的初始复苏6 h治疗目标无较多变化，仅仅把混合静脉氧饱和度降低到65%。但此版SSC指南将脓毒症初始管理一分为二，即3 h和6 h集束化治疗。 3 h之内完成：①测乳酸；②在给予抗菌药物前获取血培养；③给予广谱抗菌药物；④低血压或乳酸≥4 mmol/L者，给予30 mL/kg晶体液。6 h之内完成：①低血压对初始液体复苏无反应者；②给予血管升压药以维持MAP≥65 mmHg；③容量复苏后仍持续低血压，或初始乳酸≥4 mmol/L者，测量CVP和中心静脉氧饱和度；④如果初始血乳酸升高，则予重复测量。

2016年SSC指南本身并未对3 h、6 h集束化内容进行详述，仅对2012版集束化治疗做了较小修改，原因是当时几项大型的随机对照临床研究正在进行中。随着相关临床研究结果的发表，2018年初发表了SSC指南2018更新[8]，就集束化治疗进行了重大更新，即将3 h、6 h合并为1 h，制定1h集束化治疗：①检测乳酸水平，如初始乳酸>2 mmol/L重复检测；②在给予抗菌药物前获取血培养；③给予广谱抗菌药物；④低血压或乳酸≥4 mmol/L,开始快速给予30 mL/kg晶体液；⑤如患者在液体复苏时或液体复苏后仍存在低血压，给予血管升压药以维持MAP≥65 mmHg。

从脓毒症集束化治疗方案的更新过程中，我们看到对脓毒症的早期处理要求：更早、更急，将对临床实践产生深远的影响。

3 脓毒症定义和指南更新对临床实践提出的要求

无论脓毒症3.0概念的提出，还是集束化方案的更新，都对临床实践提出了新的挑战,即更早、更快、更急。现从一个临床实例出发，结合临床经验，探讨脓毒症定义和集束化方案更新对当前临床实践的挑战。

3.1关注临床预警症状更早识别可疑脓毒症实例：54岁男性, 既往糖尿病，因胃癌行胃大部切除术(毕Ⅱ)后8 d，主诉胸闷不适，查体：血压100/40 mmHg, 心率116次/min, 呼吸频率28次/min, 体温38.2 ℃，氧饱和度92% (鼻导管吸氧2 L/min)，焦虑, 轻度意识混乱，双肺底啰音，肠鸣音减弱, 腹胀。

上述状况，既往的处理往往是对症处理和严密观察。但是，根据脓毒症新定义，应用床旁快速筛查工具qSOFA，患者神志、呼吸2个参数异常，疑似脓毒症，抽查动脉血进行血气分析，结果显示：pH7.3、PacO230 mmHg、PaO265 mmHg，乳酸 3.5 mmol/L，白细胞21 000/mm3，提示存在低氧血症和高乳酸血症，脓毒症诊断明确，转入外科ICU治疗。

本例患者脓毒症的早期诊断证明，脓毒症新定义和qSOFA筛查对脓毒症的早期识别和诊断具有重要的意义。这要求医护人员应高度重视脓毒症的早期征象，除qSOFA的3个指标外，根据我们临床经验，如果出现以下临床表现，也要怀疑脓毒症，并进入筛查流程：体温较前显著增高；心率较前显著增快 ；明显水肿或液体需求量显著增加；血糖突然增高；四肢湿冷；皮肤出现花斑；尿量突然减少等。早期识别和筛查流程见图1。然而，现实的挑战在于，当前我国医院内新发脓毒症通常发生在急诊科和普通病房，而普通病房医师对脓毒症的认知不足，往往错过了早期识别的机会。因此，应该加强相关科室医务人员培训教育，提高脓毒症早期识别和诊断水平。

qSOFA:格拉斯哥评分13分以下；收缩压100 mmHg以下及呼吸频率 22 次 / min 以上

3.2优化脓毒症患者管理流程实现早期集束化方案本例患者进入ICU后立即建立中心静脉通路和桡动脉测压，MAP 68 mmHg，同时留取血标本送血培养，在1 h内给于1000 mL醋酸林格氏液中心静脉输注，复查动脉血气，pH7.4、PacO228 mmHg、PaO263 mmHg，乳酸 2.8 mmol/L；但是由于患者转运和取药等环节的影响，直到1.5 h后才完成美罗培南2.0静脉滴注，2 h后患者完成了床旁胸部X线片检查、血液生化、凝血检查和腹部CT检查。

事实上，在脓毒症早期实现1 h的集束化治疗绝非易事，往往在早期诊断、会诊、转诊、取药和给药等环节出现延误，导致1h的集束化治疗方案难以完成。因此，我们应该优化院内和科室脓毒症急救流程，并通过实战演练才能真正实现脓毒症早期最优化的治疗。

3.3多学科协作尽早实现感染源控制本例患者胸片检查排除了肺部感染，腹部CT检查发现吻合口周围有少量积液，B超引导下穿刺引流抽出肠液，明确吻合口瘘、腹腔感染。4 h后急诊行剖腹探查，术中所见：腹腔少量淡黄色腹水，右上腹包裹性积液，内含肠液60 mL，十二指肠残端破口，给予修补，重新包埋。周围放置双套管冲洗引流，患者术后乳酸正常，恢复良好，次日转出ICU。感染源控制往往是脓毒症治疗成败的关键，应当迅速判断感染源，并尽快处理。怀疑血管内导管感染应考虑拔除；但多数情况下，感染源控制需要多学科协作，必要时应尽快请外科或放射介入科会诊，通常选择创伤最小的方法控制感染源。

3.4多次评估滴定治疗脓毒症的治疗较少在初始治疗后一蹴而就，往往病情反复，或持续加重，需要持续监测动脉血压、重复测量乳酸和评估容量，根据患者反应性滴定液体量和血管活性药物剂量。

4 结 语

尽管当前脓毒症领域的基础和临床研究进行了广泛的治疗探索，但是针对脓毒症的特异性治疗均以失败告终。当前条件下，早期识别、早期处理和感染源控制依然是脓毒症治疗的最重要基础。脓毒症概念的更新、qSOFA的应用和1 h集束化治疗方案的提出，均提示在脓毒症诊断和治疗方面需要比以往更早、更快,给我们当前临床实践提出新的挑战，要求我们更加警惕预警症状、优化医院诊疗流程、加强培训演练和多学科协作，实现脓毒症当前最优化的治疗。