脓毒症患者液体复苏种类选择之晶体沉浮录

刘京涛，马朋林

0 引 言

脓毒症是一种由严重感染诱发的失调的炎症反应、常导致危及生命的器官功能损害、并具有高病死率特征的复杂的临床综合征[1]。因其发生发展过程中常伴有严重低血容量，液体复苏已被确立为脓毒症早期最为关键的治疗手段之一。其目的在于通过积极纠正低血容量以提高心输出量，有效保证组织器官的血流灌注[2]。

关于复苏液体种类的选择，学术争论已历经百年，但仍未有定论。晶体液最先被用于容量复苏，但其物理特性对于脓毒症循环系统病理生理改变而言存在相对缺陷，其在液体复苏中的地位也一直饱受争议。最近更新的、基于高质量循证依据的脓毒症治疗指南推荐“平衡盐溶液为脓毒症液体复苏的首选液体种类”[3]，提示晶体液在脓毒症早期液体复苏中具有易得、有效及安全等方面的综合相对优势，值得关注的是，这一推荐意见的改变走过了一段颇为曲折的认知历程。

1 晶体液时代的开始

晶体液的应用可以追溯到19世纪欧洲霍乱流行时期。晶体液是最早将外源性液体经静脉输入患者体内的液体种类，其生理特性与生物学效应受到持续关注。1927年，Kritschewski和Friede开展了一项关于晶体蛙的实验，该实验的目的是为了验证在扩充血容量时，晶体液能否作为血液的替代品。最终，使用晶体液替代血液容量的晶体蛙能存活4～10 d。该实验表明，晶体液在维系生命的过程中起着十分重要的作用[4]。现代的等渗盐水由荷兰科学家Hamburger首次报道[5]。后续类似补充晶体液改善脱水患者临床结局的研究极大程度鼓舞了临床医师。晶体液在20世纪初期前被广泛应用于纠正低血容量及其引起的循环生理变化，并且在战伤休克复苏中发挥了重要作用[6-7]。

2 胶体液对晶体液提出挑战

众所周知，毛细血管基底膜是一种半透膜，在毛细血管的动脉端，静水压作为动力，推动水穿过血管的半透膜进入组织间隙，而在毛细血管的静脉端，则需要依靠血管内的胶体渗透压让组织间隙中的水回到血管中(Starling 定律)[8]。胶体渗透压的存在是防止组织水肿的重要机制，而胶体渗透压主要由白蛋白形成。当大量输注晶体液时，必然会稀释白蛋白，使胶体渗透压下降，最终导致血管中的液体流向组织，造成组织水肿。而输注胶体液，则可以维持胶体渗透压，使水更多地保留在血管中，保证了机体的血容量。

20世纪80年代，临床医师基于晶体液生理特性与Starling 定律提出如下推断：为维持有效血容量所输注的大量晶体液会导致血液稀释、血浆白蛋白水平下降，尤其在血管基底膜受损、通透性增加的情况下，血管内水会更多地向组织间移动，导致组织间液增多，不利于细胞代谢，白蛋白补液可有效避免这一注晶体由于输液诱导的病理生理变化，是更好的补液种类选择。一篇于1985年刊登在《Anesthesia》标题为《晶体时代的终结》的文章，说明当时临床医师在补液时对胶体液有更高的倾向性，对晶体液物理特征与生理学效应在液体治疗中所存在缺陷认识的进一步提升[9]。然而，1998年，一项发表在《TheBritishMedicalJournal》(BMJ)的荟萃分析研究表明，白蛋白应用于一些重症患者时，并不能像理想状态下那样维持血容量，保持良好的组织灌注从而改善患者的预后，反而会使患者的病死率增加6.91%[10]。此项研究结果引发了学界广发的争论。BMJ科学主编发表述评指出，造成这一现象可能的原因是：重症患者机体内所发生的全身炎症反应导致了血管通透性增加，白蛋白以及一些中等分子炎症介质可能更容易通过血管的半透膜，渗漏到组织液中，此时淋巴回流能力也可能同时受损，大量、较长时间聚集于血管间隙的白蛋白以及一些炎症因子可诱导粒细胞趋化进入组织间隙，不仅会造成更加严重的组织水肿，而且可能诱发进一步的炎症反应，从而引起更加广泛的组织细胞损伤，增加不良临床预后的可能性。此项研究引出了一个重要的临床问题：白蛋白虽然具有能增加血管内容量的优势，但有可能同时介导与液体治疗相关的病理性损伤，参与脓毒症发病机制。因此，由于危重患者的液体治疗，白蛋白并不比晶体液有更大的优势，甚至存在不良预后的风险。上述研究一度造成了人们对于应用白蛋白的惊恐，白蛋白市场占有率直线下降。直到2004年，一项刊登在《新英格兰医学杂志》的研究(Safe study)在危重症患者中比较了使用白蛋白和等渗盐水进行液体复苏的疗效，研究结果表明，在28d内，2组患者的病死率没有明显区别,才较好地解决了人们对白蛋白应用的顾虑[11]。

值得提出的是，人工胶体液在这一时期被大力推广，其中新一代羟乙基淀粉130/0.4最具代表性。因其易得、低价以及优异的扩容作用，并且动物实验中还发现其具备下调炎症反应的特点，曾广泛被用于麻醉、手术、急症与重症患者的液体治疗，以及各类休克的救治中，其销量在全球疯狂增长。从2004以及2008拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign, SSC)脓毒症治疗指南的推荐意见可以看出，无论是晶体、天然或人工胶体，在脓毒症液体复苏中没有哪一种优于另一种液体发挥更佳的作用[12-13]，在这个时期，晶体液与胶体液开始并驾齐驱。此时人们已认识到容量缺乏所引起的组织灌流不足在脓毒症诱导组织细胞以及器官的损害中发挥重要作用，因此提出在液体复苏中，至关重要的是液体复苏量上是否充足，种类的选择退而居其次。

3 晶体液走向顶峰

随着人们对脓毒症诱导循环衰竭认识的加深，研究者开始更多地关注容量复苏所给予液体的量以及种类在纠正容量不足、改善组织灌注障碍的同时，是否带来与治疗液体相关的人体生理和病理性改变，即液体治疗的安全性。2003年以来，不断增加的研究结果证实，容量过负荷增加所有重症患者的病死率。与此同时，更加受到全球密切关注的是2012年一项刊登在《新英格兰医学杂志》的研究，其结果表明脓毒症患者接受羟乙基淀粉治疗后的病死率要高于使用醋酸林格液[14]。同期进行的多项关于羟乙基淀粉安全性的研究都证实，脓毒症患者应用羟乙基淀粉进行液体复苏弊大于利。因此，美国食品药品监督管理局(FDA)在进行严格评估后发出黑框警示，严禁对烧伤、重症、脓毒症患者使用羟乙基淀粉，同时羟乙基淀粉下架。我国相关部门也在2014年发出警告：羟乙基淀粉在使用中可能存在重大不良反应。2012及2016年更新的关于脓毒症患者液体复苏指南鲜明提出反对脓毒症患者使用羟乙基淀粉，至此，羟乙基淀粉的神话终结[13,15]。另一方面，不断增多的临床前瞻性随机对照研究(RCT)证实，白蛋白扩容治疗不仅无病死率增加的风险，还有益于脓毒症患者血流动力学稳定以及液体负平衡改善[16]。因此，在最新更新的SSC指南推荐：晶体液作为首选的复苏液，天然胶体白蛋白可以作为后续复苏液体的选择。至此，晶体液被确立了其在液体复苏中的主导地位。

4 晶体液存在的问题

尽管晶体液有着诸多益处，但医师在临床实践中发现，应用传统晶体液等渗盐水存在高氯血症风险，并可能诱导一系列病理生理学变化。其理论依据是，过多摄入等渗盐水会增加血液中氯离子浓度，降低强离子隙，从而诱导非阴离子间隙增宽型代谢性酸中毒[17]；另一方面，氯离子含量增高能够调节肾血流量，其到达致密斑后会引起肾小球系膜收缩，降低肾小球滤过率，可能导致急性肾损伤的发生[18]。尤其在脓毒症患者中具有高急性肾损伤(acute renal injury,AKI)风险。大样本队列研究发现，等渗盐水的输入与高氯血症以及AKI发生率呈显著正相关[19-20]。相反，在液体治疗过程中限制氯的摄入，患者发生上述不良结局的风险将明显减少[21-22]。基于这一理念以及不断增多的临床研究结果，平衡盐溶液的优势(即具有更少的对血液生理的干扰、并较小可能性引发液体治疗相关的病理过程)得到了较大程度的肯定[23-24]。另一方面，等渗盐水尽管仍被指南推荐，但对于具有高氯血症风险的患者指南提示应考虑避免大量使用。至此，不同晶体液(平衡盐溶液和等渗盐水)理化特性的被进一步认识、并给予恰当应用价值评估：平衡盐溶液得到临床医师更广泛的认可，等渗盐水的应用则受到了较多的限制。但是，应该清醒地认识到，平衡盐溶液亦并非生理，有研究表明，使用平衡盐溶液会造成碱剩余增加[21]，这可能是当前尚未得到全面认识的问题之一，对细胞代谢的影响有待今后进一步研究阐明[25]。

5 基于晶体液沉浮历程的思考

脓毒症患者的液体复苏中，晶体液的沉浮历程正是人们探索理想复苏液体之路的漫漫缩影，见图1。在此曲折的求索中，有诸多问题值得深思。

图 1 晶体液用于扩容治疗的历程

1985年《Anesthesia》所刊登《晶体时代的终结》的宣言文章显然是对晶体液阶段性、片面认识以及脱离实际的理论推导的结果；而晶体液作用的被肯定更多发生在胶体液被否认的研究过程中(无论是1998年BMJ发表的荟萃分析因纳入研究的小样本与低质量导致了不恰当的结论，还是羟已基淀粉的安全性评价结果)，或建立在与胶体比较非劣效的评价结果上(SAFE study, ALBIOS study等)。这一现象说明，人们对任何事物的认识一定会经历偏见与真理间的不断反复过程，在一定阶段，人们可能受到某些因素的影响而出现对某一事物不恰当(过度或不足)的评估结果，并且将对临床决策产生巨大影响。因此，对事物的本质探索是一项长期的、不断修正的历程。

理想的复苏液体曾被指出应具备以下几个特点：具有与细胞外液尽可能相近的化学成分；可以使血容量持续并可预测地增加；不在组织中积蓄并能被大量代谢；在代谢过程不会产生对人体有害的物质或全身损害；临床应用成本合理[26]。到目前为止，仅有自身的血浆符合这一条件，显然不符合临床实际。不断改良的晶体液可能最大限度的接近这一目标，但如何有效避免其天然缺陷是未来的研究课题之一。

更重要的是，我们对复苏液体的认识不应仅仅局限于对循环生理的影响上(血容量的扩充)，应该同时关注，该复苏液体本身以及复苏过程等多方面因素对已出现病理生理异常情况的重症患者可能产生新的病理性损害，从而更加安全、有效地解决脓毒症患者容量不足这一临床问题。

6 结 语

目前，平衡盐溶液依然是脓毒症患者液体复苏的首选，白蛋白可作为后续补液的选择之一，人工胶体羟乙基淀粉由于不良反应明确，现已被严禁应用于脓毒症患者的临床治疗。人们对晶体液治疗作用的认识过程长远而曲折，并仍在探索前进中。