儿童支气管哮喘药物治疗研究与进展

杨祎，姜明燕

1.中国医科大学，辽宁 沈阳 110001；2.中国医科大学附属第一医院药学部，辽宁 沈阳 110001

支气管哮喘是儿童时期常见的慢性呼吸系统疾病，主要表现为喘息、气促、咳嗽等可变的呼吸道症状和呼气气流受限[1]。 近20 年来，城市儿童哮喘的患病率逐渐上升，其中0～14 岁儿童哮喘的总患病率较10年和20 年前分别上升了43.4%、147.9%[2]。 哮喘已成为严重威胁儿童健康的疾病，给家庭和社会带来沉重的经济负担。该文就国内外儿童支气管哮喘治疗药物进行综述，为儿童支气管哮喘的临床治疗提供依据。

1 传统治疗药物

1.1 糖皮质激素

全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA），推荐吸入糖皮质激素（ICS）作为儿童控制哮喘症状和降低未来发作风险的首选用药。但ICS 有潜在降低儿童生长速度、影响成年身高及下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用，长期大量吸入会增加声音嘶哑、咽部不适感和口腔念珠菌感染风险，许多患儿家长担心药物不良反应而不能坚持每日规律使用ICS，用药依从性差，增加了哮喘急性发作风险。 新的研究提出了间断ICS 治疗方案，即仅在出现哮喘症状时使用足量ICS。美国一项纳入了288 例6～18 岁轻度持续性哮喘儿童的随机对照双盲实验表明，对于控制良好的轻度持续患儿，间断ICS 治疗可视为持续ICS 治疗的逐步减量方案[3]。Zeiger 等[4]纳入278 例12～53 月龄哮喘预测指数阳性患儿的随机对照研究指出：在1 年时间内，7 日足量间断ICS 治疗组与低剂量持续ICS 治疗组在减少哮喘急性发作次数和严重程度上无显著差异，但间断ICS 治疗组的激素累计用量更少。

1.2 β2 受体激动剂

丙卡特罗和妥洛特罗是儿科常用的口服型或肠外给药型选择性β2受体激动剂，其中妥洛特罗由于可制成透皮吸收剂型，具有更好的安全性和用药依从性。

吸入型短效β2受体激动剂（SABA）是最有效也是临床应用最广泛的用于缓解症状的支气管舒张剂，代表药物沙丁胺醇和特布他林，适用于任何年龄的儿童，通常采用按需给药。长效β2受体激动剂（LABA）主要用于吸入中等剂量ICS 仍无法完全控制的大于5 岁哮喘儿童的联合控制治疗。 然而，经常或频繁使用β2受体激动剂可能会增加机体对支气管收缩刺激物质产生的气道反应性，并导致对β2激动剂的耐受性，造成药物对支气管的保护作用降低。

近年来，越来越多的哮喘患者使用ICS/LABA 联合制剂进行维持和缓解治疗，也称为SMART 疗法。其在降低哮喘急性发作率、延长恶化时间上优于单用ICS 的患儿。2015 年美国食品药品管理局（FDA）批准糠酸氟替卡松/维兰特罗用于18 岁以上哮喘的治疗。维兰特罗是一种具有24 h 活性的LABA，相比于需要每次二次使用的福莫特罗， 具有更好的使用依从性。 Oliver 等[5]研究表明：在5～11 岁哮喘控制良好的患儿中，糠酸氟替卡松/维兰特罗具有与单独使用氟替卡松相似的安全性、药效学作用和药代动力学特征。

1.3 白三烯受体拮抗剂

白三烯受体拮抗剂（LTRA）通过与白三烯受体竞争性结合，阻断半胱氨酰白三烯发挥生物学效应[6]。其中以孟鲁司特在临床应用最为广泛，对儿童运动性哮喘、过敏性哮喘、感染性哮喘都有较好的疗效，也是唯一经FDA 批准可应用于12 以下儿童的LTRA 制剂。国内的研究指出：孟鲁司特不仅能控制哮喘患儿的临床症状，还能改善肺功能[7]。 Kersten 等[8]研究表明，对于使用ICS 治疗的运动性哮喘患者，使用孟鲁司特能降低ICS 的用量，并对哮喘患者提供显著保护。LTRA在儿童哮喘的治疗中占有重要地位，我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南2016 版》指出，LTRA 尤其适用于无法应用或不愿意使用ICS，或伴有变应性鼻炎的哮喘患儿[1]。

2 新型生物制剂

2.1 奥马珠单抗（Omalizumab）

奥马珠单抗是首个FDA 批准用于哮喘治疗的抗IgE 单克隆抗体，可降低游离IgE 水平，抑制IgE 与特异性受体FcεRI 和CD23 结合，从而抑制炎症介质的释放和减少抗原提呈作用[9]。 2016 年FDA 批准奥马珠单抗扩大对儿童哮喘患者的使用范围，最小可应用至6 岁儿童，其临床疗效和安全性已经在多个公布的6～12 岁儿童的临床试验中得到证实[10-11]。其中一项针对6～20 岁中重度持续哮喘患者的研究表明，奥马珠单抗可减少儿科患者ICS 的使用剂量，并明显消除季节因素造成的哮喘恶化[11]。 奥马珠单抗已被我国指南推荐用于12 岁及以上中、重度哮喘患者的治疗[12]，具有降低哮喘发作率和入院率、减少ICS 使用量和改善患者生活质量等优势。

2.2 美泊利单抗（Mepolizumab）

美泊利单抗是一种针对白介素-5（IL-5）靶点的单克隆抗体,通过减少嗜酸性粒细胞数量，阻断信号分子传递、减轻炎症反应来发挥哮喘治疗作用,已被FDA 批准用于12 岁及以上患者重症哮喘维持治疗[13]。严重哮喘患者，辅助使用该药物可明显减少激素使用量、明显降低哮喘发作频率、显著降低血中嗜酸性粒细胞水平、显著改善哮喘控制质量和生活质量[14]。美泊利单抗主要用于嗜酸性粒细胞升高的重症哮喘治疗，在难治性哮喘中的疗效也得到了肯定[15]。 但作为一种新药，其在临床应用上还存在着一些疑问。Haldar 等[16]研究显示，停用美泊利单抗后，患者痰中和血液中的嗜酸性粒细胞数目会反弹性上升，有导致哮喘恶化的风险。 除此之外，对于需要长期使用糖皮质激素的患者，特别是儿童患者，美泊利单抗的最适给药剂量、最适给药频次和安全性，需要更高质量、更大规模的临床研究来证实。2016 年，FDA 批准另外一种特异性靶向IL-5 单克隆抗体Reslizumab 用于≥18 岁的血液嗜酸性粒细胞升高的重度哮喘患者的治疗。但Reslizumab在儿童群体的相关数据尚需要进一步研究。

2.3 其他单克隆抗体药物

处于研发阶段的抗哮喘药物还包括主要以白介素-13（IL-13）为靶点的Lebrikizumab[17]，以IL-5 的亚基为靶点的Benralizumab[18-19]，白介素-4（IL-4）/IL-13双靶点药物Dupilumab 等新型生物制剂[20-21]。 其中Dupilumab 已于2017 年3 月被FDA 批准用于特应性皮炎的治疗。 随着对哮喘发病机制不断深入研究，越来越多的细胞通路被逐渐发现，以细胞因子为靶点的单克隆抗体药物的出现将为儿童哮喘的治疗带来极大的推动作用。

3 目前儿童哮喘治疗存在的问题

哮喘是一种慢性疾病，需要长期使用药物进行有效控制。治疗依从性不佳是目前儿童支气管哮喘治疗面临的严峻问题。 有研究指出，对于需要长期使用ICS的患儿的用药依从性仅为20%～33.9%[22]，直接加重了患儿的急性发作风险和入院风险。

此外，由于儿童的肺功能、免疫系统、器官发育程度与成人的差异，不能轻易地将成人的一些新的治疗进展应用于儿童。 儿童药物的开发受到剂量、疗效和安全性研究证据不充分等因素的制约。 对此，欧盟制定了鼓励儿童药物研发的一些措施，要求每种开发中的新药有其相应的儿童调查计划，并对遵守者奖励额外6 个月的市场保护期。

4 展望

儿童支气管哮喘的治疗需要引起广泛关注。治疗的关键首先是远离危险因素、其次是医师制定合理的治疗方案和患者坚持长期治疗，最重要的是患儿家长加强日常管理和增加哮喘知识。药师应综合考虑药物的安全性及有效性、预期患者的依从性、评估治疗费用，为患者提供个体化药学服务。患儿及家长需要遵守医嘱，提高知识和认识。