加巴喷丁对癌性神经病理性疼痛病人阿片耐受指数的影响

薛 钧 刘晶煜 李文娟 陈梅林 朱 婷

（兰州大学第二医院宁养院，兰州 730030）

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由于躯体感觉系统的损伤或疾病引起的疼痛[1]。晚期癌症中会有相当大一部分病例会发生神经病理性疼痛，国内文献报道癌症相关性神经病理性疼痛 (NP)在癌症中的发生率为20.3%，在癌痛中的发生率为62.4%[2]。阿片类药物在晚期癌痛病人镇痛治疗中发挥着无可替代的作用，有着疗效确切、无器官毒性、长期应用不良反应较小及用药方便等诸多优势，是癌痛治疗的理想药物[3]， 但是癌痛病人在长期使用阿片类药物过程中也有明显的不利方面，除了引起常见的便秘、恶心、呕吐等不良反应外，阿片类药物还有一个特殊的药理机制——阿片耐受[4]，是指阿片类药物在使用一段时间后会出现疗效的不同程度的下降，增加一定剂量后又可以达到原先的镇痛疗效，一般情况下这种增加剂量的过程经常需要不断地重复，增加阿片剂量是要依据病人服药后的疼痛程度， 按轻、中、重度疼痛分别增加25%、50%或100%。按这种方式增加剂量在有些病例可能使阿片类药物用药剂量增加到相当大的程度，据以往文献报道过曾有病人用口服硫酸吗啡缓释片达到了每日1 500 mg[5]。静脉泵入吗啡每日4 000 mg[6]。本宁养院自2008年3月所收治的癌痛病人中最大剂量为每日盐酸羟考酮缓释片1 120 mg/d，换算成吗啡当量为每日2 240 mg。这样大的剂量在很多经济情况一般的病人是难以承受的。因此在达到基本同等镇痛效果的前提下寻找能减少阿片类药物用量的方法势必会使癌痛治疗更加切合实际，能使广大经费困难的癌痛病人获益。加巴喷丁 (Gabapentin,GBP) 是新一代抗惊厥药，先后在英美等国作为抗惊厥药上市，临床用药同时发现其对NP具有明显的疗效，已在国际上成为治疗NP的一线用药[7]。阿片类药物在治疗癌痛过程中其耐受性程度在不同的癌痛病例表现出极大的差异性，如有些病人长期应用小剂量吗啡每日20～60 mg即可良好镇痛，而有些病人需要不断增加剂量方能达到基本镇痛，有的甚至可以达到每日2 000～3 000 mg以上。阿片耐受指数[8](opioid tolerance index, OTI) 是一种量化描述癌痛病人阿片类药物耐受性程度的指标， 能较为准确的反应这种耐受性程度的个体差异，较为直观地指示病人阿片类药物剂量增加的速度。其数值计算公式为：阿片耐受指数 = l g [阿片总剂量（终末剂量-起始剂量）/用药天数]。对于个体癌痛病人来说，其阿片类药增加速度越快OTI越大，反之越小。在长期应用强阿片类药物镇痛的病例，由于阿片的耐受性作用使很多病人需要很大的服药剂量才能持续镇痛，从而造成了治疗成本的成倍增加，尤其对神经病理性疼痛的病人，这种情况更为明显。多年来在癌性神经病理性疼痛病人应用阿片类药物的同时加用抗惊厥药加巴喷丁辅助镇痛起到了良好的效果。在增强镇痛效果的同时也降低了治疗费用。本研究旨对比观察NP病人在加用辅助镇痛药物加巴喷丁后对OTI的影响。同时也是作为深入研究阿片类药耐受性相关问题的一个方面进行深入探究。再一方面通过对比分析联用和不用加巴喷丁对癌痛病人OTI的影响来证明加巴喷丁对NP治疗有效性，并探究加巴喷丁起效时的剂量分布规律，以更好的指导临床上对NP的治疗。

方 法

1.一般资料

选取兰州大学第二医院宁养院2014年6月至2016年6月期间所收治的具有神经病理性疼痛的癌痛病人361例，所有病例均按照《WHO癌痛治疗指南》及《成人癌痛临床实践指南（中国版）》(American National Comprehensive Cancer Network NCCN)[9]进行规范化癌痛治疗，且力争达到理想镇痛。361例均经过《IDpian》神经病理性疼痛量表筛选[10]，大于2分者入组。吗啡联用加巴喷丁组259人：男178例、女81例，年龄18～63岁，平均57.9岁，收入时视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分均在6～10分，平均7.3分。单用吗啡组102例：男70例、女32例，年龄19～65岁，平均58.6岁，收入时VAS在6～10分，平均7.4分。两组病人共361例，其中疼痛主要以针刺样疼痛者115例、烧灼样痛89例、刀割样疼痛78例、撕裂样疼痛53例、电击样疼痛26例。一个部位疼痛87例，两个部位以上疼痛者274例。其中头面颈部疼痛12例、胸部疼痛96例、腹部疼痛35例、下肢及会阴部疼痛165例。其他部位53例。疗程最短91天，最长497天。治疗期间所用药物包括盐酸吗啡缓释片（太极制药）、硫酸吗啡缓释片（萌蒂制药）、盐酸羟考酮缓释片（萌蒂制药）、芬太尼透皮贴剂（杨森制药）、盐酸吗啡片（东北制药），加巴喷丁胶囊（江苏恩华制药），所有阿片类药物用量均换算为吗啡当量进行剂量比较。

纳入标准：①癌症相关性神经病理性疼痛者；②《IDPain》2分者；③连续应用阿片镇痛治疗≥90天者；④NRS≥4分；⑤神志清醒，能正确沟通表达者；⑥治疗期间未做过放化疗者。

排除标准：①疼痛程度数字评分法(numerical rating scale, NRS)评分 ＜ 4分者；②年龄＜ 18周岁或＞ 65周岁；③有糖尿病、急慢性胰腺炎、脑转移瘤；④治疗时间小于90天者；⑤有酒精成瘾或药物滥用史者；⑥肝肾功能不全者；⑦应用阿片类药物和加巴喷丁过程中出现严重不良反应不能继续用药者；⑧应用其他镇痛药者。

2.研究方法

疗程开始前对病人进行NRS评分，疗程中根据疼痛情况增加阿片类药物剂量，疼痛1～3分加量25%，4～6分加量50%，7分以上加量100%[11]。259例病人在应用阿片类药物的过程中按医嘱增加了加巴喷丁，其余102例因医嘱依从性、经费困难等原因没有服用加巴喷丁。加巴喷丁具体服用方法为初始每日1片 (300 mg)，逐日增加1片，增量过程中如出现明显不良反应（如嗜睡、头晕、共济失调、疲乏等）时次日可维持前1天剂量或前日剂量基础上减少1片继续服用。加量过程至明显起效的剂量时即以后每日持续服用此剂量，后期如果疼痛再次加重时仍可继续加量，直至加到再次见效，最大剂量为每日3 600 mg[12]。观察期从癌痛治疗开始至结束治疗时为止，单用阿片类药物组病人自始至终按常规方法单用阿片类药物。两组病例治疗中均力争达到理想镇痛，即NSR ＜ 3分。所有病例均为治疗周期大于90天者，记录阿片类药物的每日用量，直至病人死亡。计算阿片类药物耐受指数。

阿片耐受指数计算公式：阿片耐受指数 = l g[阿片总剂量（终末剂量-初始剂量）/用药天数]。

3.统计学方法

用Excel对所有病例资料进行收集整理，用SPSS 13.0统计软件对所收集资料进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(±SD)，样本间均数比较用LSD-t检验,检验标准α = 0.05。P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

结 果

本组361病例中肺癌105例、胃癌48例、肝癌39例、胰腺癌25例、直肠癌17例、乳腺癌12例、胆囊癌10例、结肠癌9、宫颈癌7例、前列腺癌5例、肾癌3例、膀胱癌3例、骨肉瘤2例、其他76例。吗啡联合加巴喷丁辅助治疗组259例，其中男性167例、女性92例，口服阿片剂量最大720 mg/d（以下均为折算后的日口服吗啡当量）；最小者20 mg/d，平均剂量98.3 mg/d。总用药量最大者97 620 mg；最小者7 360 mg,平均12 598.34 mg。用药时间最长者637天；最短91天，平均用药天数197.6天。平均耐受指数：3.67±0.84。加巴喷丁最小剂量（稳定显效剂量）900 mg/d；最大3 600 mg/d。平均用药时间187.2天。单用阿片类药物治疗组102例，其中男性67例、女性35例，最大剂量960 mg/d；最小20 mg/d，平均139.2 mg/d。总用药量最大者159 210 mg；最小者8 120 mg,平均总药量18 907.94 mg。用药时间最长者691天；最短者98天，平均用药时间208.3天。平均耐受指数：4.23±0.79。两组病例阿片耐受指数对比有明显差异（P＜ 0.01，见表1）。加巴喷丁最小饱和计量600mg/d，最大饱和计量3 600mg/d，平均1 885.71mg/d（见表2）。观察期内两组背景痛差异无统计学意义（P＞ 0.05，见表3）。两组病例爆发痛频率有差异（P＜ 0.05，见表4）。两组病人阿片用药量有明显差异（P＜ 0.01，见表5)。

表1 两组病例阿片耐受情况(±SD)Table1 Two different treatment group opioid tolerance situation (±SD)

表1 两组病例阿片耐受情况(±SD)Table1 Two different treatment group opioid tolerance situation (±SD)

**P ＜ 0.01,与单用阿片组相比；**P ＜ 0.01,compared with group Opioid alone.

耐受指数Tolerance index加用加巴喷丁组Combined gabapentin 259 197.6 12598.34 3.67±0.84**单用阿片组Opioid alone 102 208.3 18907.94 4.23±0.79例数n平均用药时间(day)Medication time平均总剂量(mg)Average total dose

表2 加巴喷丁用药情况Table2 The use of gabapentin

表3 观察期内背景痛情况（NRS评分）Table3 Background pain during observation period (NRS score)

表4 24小时爆发痛次数Table4 The number of bursts of pain in 24 hours

表5 两组病例阿片剂量分布（90天）Table5 The distribution of opioid dose in two groups (90 d)

讨 论

癌痛是晚期癌症病人最痛苦症状之一，严重影响终末期病人的生活质量。据临床统计癌痛在晚期癌症病人发生率在90%以上[13～15]，癌痛程度一般在病程中呈现随时间逐渐加重趋势，很多病人最终由于多处转移灶的侵蚀、机械压迫及肿瘤坏死因子等的作用而引起外周神经干的损伤而引起神经病理性疼痛。神经病理性疼痛是一种以神经系统受损而产生痛觉神经纤维的自发异常放电所致的疼痛，多表现为自发性疼痛、痛觉过敏或感觉异常为特征的严重疼痛，病人常常难以忍受，镇痛治疗较为困难[16]，单用阿片类药物镇痛时由于其阿片耐受性程度相对于一般癌痛的阿片耐受程度明显为高，阿片类药增加的速度较快，有时每日需要几百甚至数千毫克吗啡（或相当剂量的其他阿片类药物）才能有效镇痛，在我国由于多数病人没有条件能得到如此大量的阿片类药而致使其疼痛得不到缓解或缓解不完全，给个人和家庭造成了极大的痛苦。抗惊厥药加巴喷丁是一种GABA（γ-氨基丁酸，γ-aminobutyric）类似药物，对神经病理性疼痛者有着明显的镇痛作用，其产生镇痛的作用的机制尚不明确。目前研究显示它能作用于电压依赖性钙通道，可选择性与钙离子通道α2δ亚单位相结合，降低钙离子的内流、抑制谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等神经递质的释放，产生镇痛、抗惊厥和抗焦虑的作用[17]。由于加巴喷丁在药物代谢动力学上呈非线性，因而在开始服用时有个药物滴定的过程，目前的通行做法是从小剂量开始，每日增加剂量（一般每天增加300 mg片剂一粒）直至产生明显的镇痛效果而后改为固定剂量持续服用[18]。加巴喷丁在神经病理性疼痛治疗中已经积累了多年的应用经验，相对于其他抗惊厥药它有着诸多的优点，表现在镇痛作用明确，不良反应少及病人耐受性好等等。加巴喷丁一般在起始剂量为100～300 mg，1～3次/日，每1～7天增加100～300 mg，直至病人感觉疼痛明显缓解后持续服用此剂量。目前临床报道的最大剂量为3 600 mg/d（1 200 mg，每日3次）[19]。以往在对比研究加巴喷丁联合阿片类药疗效时多采用对比治疗过程、固定时刻或时间段背景痛指数、爆发痛次数、及吗啡用量[20]。本研究在传统的对比方法基础上采用阿片耐受指数这种量化指标的研究方法分析了癌性神经病理性疼痛病人单用阿片类药和联合加巴喷丁的疗效，以及达到基本理想镇痛所需阿片类药和加巴喷丁剂量。由于阿片耐受指数 (OTI) 是一种描述癌痛病人应用阿片类药物镇痛过程中阿片耐受程度的相对较为准确的量化性指标，所以通过这些量化指标的分析，能更加客观准确地反映两种处理的差异。本文中联合加巴喷丁治疗的病人镇痛治疗效果显著，平均疼痛评分 (NRS) 明显降低，爆发痛次数和持续时间明显减少，阿片耐受指数明显较单用阿片组为低，揭示出加巴喷丁可明显降低NP治疗中阿片类药物的耐受性程度，减少治疗过程阿片类药物的用药剂量。进一步证明了：对于阿片类药用药剂量较大的神经病理性癌痛病人，尤其是治疗经费有困难的病人加用加巴喷丁治疗有一定的实际意义。另一方面本研究通过对癌痛病人阿片药物镇痛的同时加或不加用加巴喷丁治疗过程阿片耐受性程度指标OTI的分析，为癌痛治疗提供了一个全新的观察角度，势必对癌痛治疗的发展进步起到一定推动作用。