磷酸奥司他韦联合利巴韦林治疗甲型H1N1 流感的临床疗效评价

李帅，张茹茹

1.枣矿集团中心医院感染疾病科，山东 枣庄 277000；2.枣矿集团中心医院内分泌科，山东 枣庄 277000

甲型H1N1 流感是指由甲型H1N1 流感病毒引起的急性呼吸道疾病，其早期临床症状主要表现为发热、咳嗽、咽痛、肌肉酸痛等，患者一旦确诊要及时治疗，否则可能引发肺炎、呼吸衰竭、多器官功能不全，甚至导致死亡[1]。流感属于自限性疾病，给予对症治疗后多数患者可痊愈，如何有效缩短病程、控制病情进展是甲型H1N1 流感临床治疗的关键[2]。 磷酸奥司他韦为临床常用的病毒神经氨酸酶抑制剂，早期服用可缩短流感病程、缓解临床症状、降低流感并发症的发生率。 该研究以2017 年11 月—2018 年8 月该院收治的130 例甲型H1N1 流感患者为观察对象，旨在探讨磷酸奥司他韦联合利巴韦林治疗甲型H1N1 流感的临床效果。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究选取该院收治的甲型H1N1 流感患者130 例纳入，所有入组患者均符合以下诊断标准：发热（T≥38.5℃）；出现咽痛、咳嗽及鼻塞等流感样症状；影像学表现为肺纹理增粗、淡薄阴影；咽拭子甲型H1N1 流感病毒核酸RT-PCR 检测为（+）。 按照随机对照原则，采用随机数表法将130 例患者分为对照组和观察组。 对照组65 例患者中，男38 例，女27 例；年龄18～60 岁，平均（36.2±9.7）岁；病程1～12 d，平均（5.3±1.6）d。 对照组65 例患者中，男40 例，女25 例；年龄17～58 岁，平均（34.8±10.1）岁；病程2～15 d，平均（6.0±1.8）d。 两组患者的性别、年龄、病程等一般资料的基线值具有可比性，差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究经医院医学伦理学委员会审批同意，并经患者知情同意且签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者入院后均给与退烧、止咳、抗感染等对症治疗。对照组患者给予利巴韦林注射液（批准文号H19993697），静脉滴注，400～600 mg/d，3 d 为1 个疗程。 观察组患者在对照组治疗基础上加用磷酸奥司他韦胶囊（批准文号H20044397），口服，75 mg/次，2 次/d，3 d 为1 个疗程。

1.3 观察指标

①临床疗效[3]：患者在治疗48 h 内，咳嗽、咽痛、鼻塞等症状完全消失或显著好转，体温恢复正常为显效；治疗72 h 内，咳嗽、咽痛、鼻塞等症状完全消失或显著好转，体温复常恢复正常为有效；治疗72 h 以上，临床症状及体征均无改善，甚至恶化为无效。 以显效率和有效率之和作为总有效率。 ②临床症状指标：退热时间（腋下温度高于37.0℃判定为发烧）、咳嗽消失时间、咽痛消失时间、头痛缓解时间。③病毒核酸转阴率：每日采鼻咽拭子1 次，用甲流病毒抗原快速检测法检测咽拭子甲型H1N1 流感病毒核酸（快速检测试剂由北京万泰公司提供，操作严格按照试剂盒说明书进行），分别计算治疗后3、5 d 的病毒核酸转阴率。

1.4 统计方法

采用SPSS 16.0 统计学软件进行数据分析，临床疗效、病毒核酸转阴率等计数资料采用百分率表示，并采用χ2检验；退热时间、咳嗽消失时间、咽痛消失时间、头痛缓解时间等计量资料采用（±s）表示，组间比较行t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组临床症状比较

观察组患者的退热时间、咳嗽消失时间、咽痛消失时间、头痛缓解时间均较对照组显著减少，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床症状比较[（±s），d]

表2 两组临床症状比较[（±s），d]

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2.3 两组病毒核酸转阴率比较

观察组和对照组治疗后3 d 的病毒核酸转阴率分别为86.2%（56/65）和66.2%(43/65)，两组间差异有统计学意义（χ2=7.159，P=0.007）；治疗后5 d 的病毒核酸转阴率分别为100.0%（65/65）和86.2%(56/65)，两组间差异有统计学意义（χ2=9.669，P=0.002）。

3 讨论

甲型H1N1 病毒表面由Ⅰ型血凝素及神经氨酸酶构成，其中神经氨酸酶可水解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，促进成熟病毒的释放，因此应用神经氨酸酶抑制剂可抑制成熟病毒的释放，从而减少病毒的传播，但神经氨酸酶抑制剂对已成熟病毒无杀灭作用，故建议神经氨酸酶抑制剂的给药时间应尽可能在发病48 h 以内，且连续应用超过3 d[4]。奥司他韦作为一种高选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂，其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）可竞争性结合到流感病毒神经氨酸酶活动位点上，强效抑制流感病毒神经氨酸酶活性，同时还能抑制病毒从被感染的细胞中释放，达到双重阻断病毒传播作用[5]。利巴韦林作为临床常用抗病毒药物，可通过抑制病毒mRNA 合成发挥特异性抗病毒作用，对体内和体外甲型、乙型H1N1病毒均有显著的抑制作用。

刘红等[6]采用磷酸奥司他韦联合抗病毒口服液治疗甲型H1N1 流感60 例，治疗3 d、5 d 后的H1N1 流感病毒转阴率分别86.67%和100.00%，均明显高于单独应用抗病毒口服液的治疗组（66.67%和86.67%）。 该研究应用磷酸奥司他韦联合利巴韦林治疗甲型H1N1流感65 例，临床有效率为95.4%，治疗3、5 d 后的病毒核酸转阴率分别为86.2%和100.0%，以上指标均显著高于单独应用利巴韦林的对照组（P＜0.05），且患者的发烧、咳嗽、咽痛、头痛等临床症状的（缓解）时间也显著少于对照组（P＜0.05），以上研究结果与刘红等[6]的报道结果基本一致，说明奥司他韦与利巴韦林联合应用，可产生协同抗病毒作用，其在杀灭病毒、减轻患者临床症状、缩短病程等方面较单独应用利巴韦林具有更明显的优势。

综上所述，奥司他韦联合利巴韦林治疗甲型H1N1，可显著缩短临床症状缓解时间，提高病毒核酸转阴率，临床疗效满意，值得推广应用。该研究的不足之处在于未对所用治疗方案的安全性进行观察评价，报道显示磷酸奥司他韦可引起恶心、呕吐和胃肠道不适、支气管炎及中枢神经系统的不良反应[7－8]，且甲型H1N1 流感危重症患者本身可并发心肌损害及肝、肾功能损害，而奥司他韦联合利巴韦林治疗甲型H1N1流感是否会产生以上不良反应，仍待进一步观察研究。