阿瑞吡坦治疗CINV的研究和护理进展（综述）

刘爱华

化疗所致恶心呕吐（CINV）是常见的不良反应。严重的恶心呕吐导致患者丢失大量体液、电解质紊乱、营养失调，严重影响患者生活质量[1]。阿瑞吡坦作为神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂联合5-HT3受体阻滞剂和糖皮质激素可有效预防致吐性化疗药物引起的强烈恶心呕吐[2]。本文总结阿瑞吡坦三联疗法在临床防治肿瘤化疗所致恶心呕吐中的应用研究情况，为CINV患者的治疗和护理提供借鉴。

1 阿瑞吡坦治疗CINV的原理

5-羟色胺（5-HT3）和P物质（Substance P）是呕吐反射中的神经递质。化疗药物激活胃肠道嗜铬细胞释放5-HT3，5-HT3与其受体结合向髓质内的化学感受器呕吐中枢发送信号，导致呕吐发生；P物质在中枢和外周神经系统均有分布，是神经细胞和胃肠道内分泌细胞产生的神经激肽，与神经激肽-1（NK-1）受体的亲和力最大，通过NK-1通路引发呕吐[3]。2003年美国食品和药品管理局批准阿瑞吡坦上市，该药物作为第一个NK-1受体拮抗剂与其受体结合，阻断P物质有效预防CINV[4]。

2 阿瑞吡坦三联疗法治疗CINV的常规方案和优势

2017年美国国立综合癌症网络（NCCN）[5～6]推荐阿瑞吡坦用法和用量：第1天化疗开始前口服阿瑞吡坦125 mg，第2天和第3天均为80 mg。2016年多国癌症支持治疗协会（MASCC）和欧洲肿瘤协会（ESMO）推荐的指南均指出对预防高致吐性化疗方案和以铂类为基础的化疗方案所致的CINV通常采用三联疗法，即5-HT3受体阻滞剂+NK-1受体拮抗剂+糖皮质激素，对预防急性和迟发性CINV合并高度和中度催吐性化疗方面显示良好的临床疗效[7]。三联疗法发挥了阿瑞吡坦对中枢性呕吐反应的控制，又通过5-HT3受体阻滞剂抑制急性呕吐反应，联合糖皮质激素抗炎、抗过敏、抗毒素和免疫抑制等作用，阻止炎症反应和免疫反应，多重机制控制CINV。

3 阿瑞吡坦三联疗法在临床肿瘤化疗方案中的应用

3.1 消化系统肿瘤 结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，一般采用以奥沙利铂为基础的化疗方案。美国NCCN指南指出中度催吐性化疗方案中使用铂类和伊立替康者推荐使用阿瑞吡坦[5]。Aridome K等[8]对日本18个机构117例以奥沙利铂或伊立替康为基础化疗的结直肠癌患者进行多中心、开放性、二期临床随机对照试验，评估阿瑞吡坦在预防CINV的效果，试验组采用5-HT3受体阻滞剂+阿瑞吡坦+减量的地塞米松，对照组仅使用5-HT3受体阻滞剂+地塞米松（标准止吐方案），结果对照组和试验组总过程的完全应答率分别为79.6%和79.7%，差异无统计学意义。Bubalo JS等[9]的结果与此一致。然而阿瑞吡坦作为CYP3A4酶的底物和抑制剂能增加血浆地塞米松的浓度[10]。结直肠癌患者在长期化疗中，阿瑞吡坦可以帮助进行糖皮质激素的管理，减少预防CINV的激素用量，提高患者的机体免疫。Oyama K等[11]评估阿瑞吡坦三联疗法对采用S-1（5-氟尿嘧啶类似物）和顺铂化疗的72例胃癌患者CINV的疗效评价，91.6%的患者在整个过程获得完全缓解，78.6%的患者能维持正常的生活，可见三种药物联合治疗很好地抑制了胃癌患者CINV症状。肝动脉栓塞化疗（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC），提高肝癌患者生存率。Nishikawa T等[12]研究阿瑞吡坦三联疗法对行TACE或HAIC患者的影响，结果非阿瑞吡坦组报告有50%的患者发生CINV，而三联疗法组仅为6.2%，后者在肝功能紊乱程度、恶心呕吐发生频率、血浆凝血酶原活动度、血浆胆红素水平都有明显降低，可能预示着NK-1受体拮抗剂对肝功能紊乱有潜在的预防作用。因此三联疗法对接受铂类TACE或HAIC的肝细胞癌患者预防CINV有良好的效果。

3.2 妇科肿瘤 妇科肿瘤化疗方案常以铂类药物为主，含铂类的化疗药物使患者恶心呕吐发生率高达50%以上。Maehara M等[13]将妇科肿瘤行TC方案化疗的26例患者随机分为试验组和对照组，对照组采用标准止吐方案，试验组采用阿瑞吡坦三联疗法，结果试验组所有患者无论在急性期还是延迟期均无恶心呕吐，整体食物摄入情况良好，可见阿瑞吡坦三联疗法对妇科肿瘤中度催吐性化疗方案CINV能完全控制。

3.3 胸部肿瘤 Uchino J等[14]将52例晚期肺癌和复发的肺癌患者随机分为三联疗法试验组和标准止吐方案对照组，三联疗法组对CINV完全抑制率为52%显著高于对照组14.8%，化疗第5天三联疗法组的食物摄入量（84.4%）优于对照（60.4%）。Longo F等[15]对156例接受顺铂为基础的高致吐性化疗的肺癌患者采用三联疗法，最小的顺铂剂量75 mg/kg，结果整个化疗周期中约90%患者无呕吐，约60%患者无恶心，三联疗法对预防以铂类为基础化疗的六个周期的CINV均有很好的抑制作用。因此，阿瑞吡坦三联疗法能显著抑制肺癌患者化疗中的恶心呕吐，食物摄入量的改善也能增加患者营养，延长患者的生存时间。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，蒽环类药物联合环磷酰胺的AC化疗方案广泛用于乳腺癌患者的新辅助化疗，AC方案是高致吐风险的化疗方案。研究表明乳腺癌患者的AC化疗方案对CINV发生率的OR值为4.955[16]。有研究显示按照指南推荐使用阿瑞吡坦三联疗法止吐，却仍有30%～50%的乳腺癌患者发生了CINV[17]。多元线性回归结果显示ABCG2（rs2231142）AA基因是急性恶心显著的危险因素（OR=4.87），女性性别和肥胖也是导致CINV的高危因素。因此对于接受蒽环类化疗的乳腺癌患者除了使用三联疗法，还应进行护理干预，如心理疏导、放松训练、饮食指导、运动指导、耳穴埋豆、足三里穴位注射等，帮助乳癌患者减轻CINV症状。

3.4 血液系统肿瘤 淋巴瘤是最常见的血液系统肿瘤，病因不明确，病死率高，主要通过放化疗和局部病灶手术切除治疗。多日顺铂、依托泊苷、甲强龙和高剂量的阿糖胞苷组成的ESHAP方案能积极治疗难治性和复发性非霍奇金淋巴瘤。Abdel-Malek R等[18]比较阿瑞吡坦和安慰剂分别联合标准化止吐方案对弥漫性大B细胞淋巴瘤ESHAP化疗方案中CINV的疗效，阿瑞吡坦组和安慰剂组的有效率分别为83%和0%（P＜0.05），三联疗法可更好的控制CINV。

4 小结与展望

阿瑞吡坦作为NK-1受体高选择性拮抗剂，通过中枢和外周双重机制控制CINV，对急性和延迟CINV均有良好的效果，其三联疗法适用于消化系统肿瘤、妇科肿瘤及血液系统肿瘤等恶性肿瘤，因此，阿瑞吡坦三联疗法具有良好的安全性和耐受性，是治疗CINV的有效方案。化疗全程的护理干预也是减轻CINV的重要措施。