瘿肿消外敷联合甲巯咪唑治疗Graves病的临床疗效观察

刘庆阳

辽宁中医药大学附属医院内分泌科(辽宁 沈阳 110032)

Graves病是内分泌科常见疾病[1]，是多基因的器官特异性自身免疫病，感染、性激素、应激等环境因素也参与本病的发生。本病实验室检查表现为循环中游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)增加，促甲状腺激素(TSH)减少，以及甲状腺细胞TSH特异性抗体(TRAb)的检出。临床表现为一种累及多系统的综合征，包括甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)的临床症状和体征、弥漫性甲状腺肿、特征性眼部表现和相对少见的特有皮肤病变，严重时致使甲亢性心脏病和甲亢危象。我们使用瘿肿消外用联合西药治疗心肝火旺证Graves病与单纯西药治疗对照，获满意疗效，现报告如下。

1 材料与方法

1.1研究设计 采用随机平行对照方法，在辽宁中医药大学附属医院内分泌科选择门诊患者。

1.2伦理审查 遵照赫尔辛基宣言及“涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)”[2]。

1.3纳入标准 ①年龄18～60岁。②辨证分型:心肝火旺。③知情同意，签署知情同意书。

1.4排除标准 ①合并肿瘤、心脏疾病等。②其他原因导致的甲状腺毒症。③严重的肝肾功能不全。④特征人群(孕妇、哺乳期、精神病、病情危笃或疾病晚期)。如样本选择时正接受药物治疗，经洗脱期后符合纳入标准，不视为排除病例。

1.5随机分组 纳入病例按病志号抽签方法简单随机分两组。

1.6退出标准 ①不符合纳入条件，纳入错误/未按规定实施干预措施，无法判定疗效。②资料不全无法判定疗效、安全性。③严重不良反应(纳入不良反应统计)、并发症，特殊生理变化等，难以继续治疗。④使用影响疗效药物。退出/脱落病例按退出/脱落时疗效纳入疗效判定。

1.7诊断标准

1.7.1 西医诊断 参照《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症》[3]。临床高代谢症状或体征，甲状腺弥漫性肿大，血清FT3、FT4增加，TSH减少，TRAb阳性。

1.7.2 中医诊断 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]。心肝火旺：主证：①颈前肿大；②头晕目眩；③目胀多泪；④心悸不宁；⑤烦躁易怒；⑥手指震颤；⑦口苦舌痛；⑧胸胁胀痛。次证：①多食消瘦；②恶热多汗；③少寐多梦；④倦怠乏力；⑤口渴多饮。舌脉：舌质红，舌苔薄黄少津，脉弦数。证候确定：具备主证4项或以上，同时具有次证2项以上，结合舌脉，即可诊断为心肝火旺证。

1.8治疗方法 均连续治疗4周为1疗程；低碘富硒高维生素饮食。

1.8.1 对照组 甲巯咪唑(默克雪兰诺有限公司，进口准字H20120405)15～30mg/次，1次/d，每2周在原药量的基础上减少，当减至10mg/d时，不再减量。

1.8.2 治疗组 瘿肿消：大黄、栀子、青黛、浙贝母、夏枯草、莪术、薄荷、冰片等，研末加凡士林调成糊状，涂在纱布及敷料上，敷贴甲状腺部位，2～3h/次，2次/d；甲巯咪唑治疗同对照组。

1.9观测指标 临床表现、FT3、FT4、TSH水平、不良反应。

1.10疗效判定 治疗1疗程(4周)，判定疗效。参照《中药新药临床研究指导原则》[4]。临床痊愈:临床控制：症状消失，体重恢复到发病前状态，脉率正常，心律整齐，甲状腺区震颤及血管杂音消失，甲状腺肿减轻I度以上，突眼征下降I级以上，相关理化检查恢复正常；显效：主要症状消失，体重接近发病前状态，脉率正常，心律改善，甲状腺区震颤及血管杂音消失，甲状腺肿减轻I度，突眼征下降I级，相关理化检查基本正常；有效：症状好转，体重增加，脉率减慢，甲状腺区震颤及血管杂音消失，相关理化检查指标有所改善；无效：症状、体征及相关理化检查均无改善。

2 结果

2.1基线资料 纳入样本200例均为辽宁中医药大学附属医院内分泌科2014年3月至2018年3月门诊患者，两组人口学资料及临床特征具有均衡性(P>0.05)，见表1。

表1 两组人口学资料及临床特征

2.2退出病例 观察期间无退出病例。

2.3脱落病例 观察期间无脱落病例。

2.4临床疗效 治疗1疗程(4周)，临床疗效治疗组优于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗结果

2.5FT3、FT4、TSH水平 治疗1疗程(4周)，FT3、FT4、TSH两组均有改善(P<0.01)，治疗组改善优于对照组(P<0.01，P<0.01，P<0.05)，见表3、表4。

表3 两组治疗FT3、FT4变化

表4 两组治疗TSH变化

2.6不良反应 治疗1疗程(4周)，不良反应两组无统计学差异(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应

3 讨论

Graves病是一种甲状腺器官特异性的自身免疫性疾病，其特征性临床表现主要为甲亢伴有不同程度的甲状腺弥漫性肿大，亦可见突眼、胫前黏液性水肿、特异性皮疹及肝功能不全，甲亢危象危及生命。口服抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs，ATD)、放射性碘和手术是目前普遍采用的治疗方法，其中ATD的应用最为广泛，但三种治疗方式都具有局限性[5]。要通过抑制甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基被甲状腺过氧化酶介导的碘化减少甲状腺素合成，甲状腺滤泡结构不被破坏[6]，能有效降低甲状腺激素水平但对甲状腺肿改善不佳，长期服用ATD易引发肝脏损害、白细胞减低和少见的安卡相关血管炎。放射性碘与手术治疗均通过破坏甲状腺腺体达到治疗目的，治疗后仍然有一定的复发率，而经过治疗缓解的患者多以永久性的甲状腺功能减退症为转归。

Graves病一般归属于中医“瘿病”、“瘿气”的范畴，中医药治疗Graves病确有疗效，是现代医学治疗的有力补充。瘿病与肝郁关系密切，肝主条达，肝气不舒而致气郁痰凝，搏结于颈前而致瘿病。同时肝为刚脏，郁而生火，故而患者多呈热象。本病初期患者正气犹存，痰、气、火郁结，表现以邪实为主，后期正气消耗，火热伤气伤阴，灼血成瘀，又可见气阴两虚兼痰兼瘀的虚实夹杂之象。笔者前期采用滋阴降火散结方联合甲巯咪唑治疗Graves病50例，与单纯西药治疗相比患者甲状腺体积、甲状腺上动脉血流速度、甲状腺血管指数、血清血管内皮生长因子、干扰素诱导蛋白10显著下降[7-8]。

中药外敷是中医药治疗的重要组成部分，中药外敷治疗瘿病的最早记录可追溯至东晋的《肘后备急方》海藻酒外敷“治瘿瘤结气”，唐代《千金要方》亦有将治瘿瘤方贴敷于瘿瘤处的记载。《理瀹骈文》中：“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药。所异者，法耳”概括了中医内病外治的合理内核。笔者课题组前期应用甲亢一号方外敷配合中药内服治疗Graves病40例，与单纯西药治疗相比在改善患者症状，特别是甲状腺肿大疗效突出[9]。与口服相比，外敷给药不经过胃肠道，既减轻了药物对胃肠道环境的破坏，还避免了肝脏或肠壁的首过效应[10]，不良反应较少。

瘿肿消是高天舒教授创制的治疗甲状腺肿的外用中药，方由大黄、栀子、青黛、浙贝母、夏枯草、莪术等组成，其中大黄、栀子、青黛三者合用清泄肝火、凉血解毒消肿，夏枯草既能清泄肝火又消瘿散结之要药，浙贝配莪术助上药化痰活血散结。本次研究证明，瘿肿消外用联合甲巯咪唑治疗Graves病疗效优于单纯西药治疗，无明显不良反应，值得临床推广。