原发性食管小细胞癌的治疗模式与预后因素

陶 爽，杨闽洁，陶伟丽，翟雪佳，连妤瑾，余旭旭，宋丽杰

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

原发性食管小细胞癌(primary small cell carcinoma of the esophagus， PSCCE)是一种较为罕见的恶性肿瘤，仅占所有食管恶性肿瘤的0.5%～2.8%[1]。该病恶性程度高，患者预后差，5 a生存率仅为4.8%，未经治疗的PSCCE患者中位生存时间不超过4个月[2-3]。为了进一步探讨综合治疗模式对于PSCCE治疗的有效性及患者预后影响因素，本研究回顾性分析106例PSCCE患者的临床资料，并将研究结果总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 患者一般资料本研究纳入了2011年1月至2018年12月于郑州大学第一附属医院就诊、病理确诊为PSCCE的患者106例。研究对象纳入标准：1)病理结果确诊为PSCCE；2)具有完整的随访数据。排除标准为：1)病理确诊为其他类型的食管恶性肿瘤(如鳞癌、腺癌、伴神经内分泌分化、混合型食管小细胞癌、大细胞神经内分泌癌等)；2)失访；3)合并有其他疾病(如代谢系统疾病、心血管疾病、精神系统疾病等)。

1.2 影像学检查及观察指标采用影像学检查，包括计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、消化道造影、电子消化内镜等以明确患者病灶位置、大小、形态、有无远处转移。病理组织均经过免疫组化检查确诊为PSCCE，相关指标包括突触素(synaptophysin， Syn)、嗜铬素A (chromogranin A，CgA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、细胞角蛋白5/6(cytokeratin，CK5/6)、淋巴细胞抗原56(lymphocyte antigen 56，CD56)、Ki-67增殖指数。

1.3 分期方法根据美国癌症联合委员会食管鳞癌第7版TNM分期系统对接受手术治疗的PSCCE患者进行病理分期；根据退伍军人管理局肺研究组(Veterans’Administration Lung Study Group，VALSG)关于肺小细胞癌的分期方法将PSCCE患者分为局限期和广泛期，前者定义病灶范围为局限于局部解剖区域，伴有或不伴有区域淋巴结转移；后者定义为病灶范围超出局限期范围之外。

1.4 统计学处理采用SPSS 21.0处理数据，总生存时间是从患者确诊为PSCCE开始计算至死亡或最后一次随访时间。应用Kaplan-Meier法进行生存单因素分析，log rank检验比较生存差异，采用Cox回归分析确定多变量分析中独立的预后因素，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者资料及临床病理特征106例患者中男性占多数，年龄44～86岁，中位年龄64岁。进食哽噎及胸骨后疼痛为最常见的首发症状，其次为上腹痛、咳嗽、声嘶、颈部包块等。病灶多位于食管中下段，病灶长度在1.0～15.3 cm范围，中位长度3.0 cm。病灶大体形态以隆起型最为多见。根据免疫组化结果，Syn、CD56为最常用的免疫组化指标，且在PSCCE中具有较高的阳性率。Ki-67增殖指数分布于50%～100%之间，中位数为80%。根据食管癌TNM分期方法，Ⅱ期患者最多，其次为Ⅳ期患者。根据VALSG分期方法，69.8%的患者为局限期。见表1。

2.2 治疗方式106例PSCCE患者中，68例接受了原发部位病灶的局部手术切除，38例未接受手术治疗(13例接受化疗，2例接受放疗，3例接受放、化疗联合治疗，20例未接受任何治疗)。手术方式包括食管癌根治术加胸膜粘连烙断术加胸导管结扎术、淋巴结清扫术和胸腹腔镜食管癌根治术。37例接受术后辅助化疗，21例仅接受手术治疗，10例术后接受放、化疗联合治疗。化疗患者均接受2～6周期以铂类为基础的方案化疗，包括顺铂、洛铂、奥沙利铂、奈达铂、卡铂，联合的化疗药物包括依托泊苷、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、丝裂霉素。放疗患者均接受覆盖靶病灶及淋巴结引流区域的放射强度为40～60 Gy的调强放疗。

2.3 生存及预后影响因素截至2018年12月31日，本研究106例患者中98例(92.5%)死亡，8例(7.5%)存活，中位生存时间为12.8(1.0～64.8)个月，1、3、5 a生存率分别为58.0%、14.3%、1.0%。

为了探讨PSCCE患者预后的影响因素，我们对性别、年龄、肿瘤位置、T分期、N分期(有无淋巴结转移)、VALSG分期、TNM分期、手术、化疗、放疗与预后的关系进行了单因素分析。结果发现，经过手术治疗的PSCCE患者中，无淋巴结转移的患者3 a生存率显著高于有淋巴结转移的患者(33.0%vs16.0%，P=0.041)。根据VALSG分期，局限期患者较广泛期患者预后更好(24.0%vs0.0%，P=0.001)。根据TNM临床分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的3 a生存率逐渐降低，差异有统计学意义(43.0%、27.0%、19.0%、0.0%，P=0.001)。此外，手术治疗及化疗均可明显改善患者的3 a生存率(24.0%vs0.0%，P=0.001；21.0%vs9.0%，P=0.003)。而性别、年龄、肿瘤分期、T分期、放疗与否在本研究中并未体现出对PSCCE患者预后的影响。见表2。

表1 106例PSCCE患者的临床病理特征

根据COX多因素回归模型分析，有无淋巴结转移(HR=2.182，95%CI=1.216～3.916，P=0.009)、局限期(HR=4.671，95%CI=1.820～11.986，P=0.001)、化疗与否(HR=0.456，95%CI=0.238～0.875，P=0.018)为PSCCE患者的独立预后因素。见表3。

表2 106例PSCCE患者预后因素的单因素分析结果

表3 多因素Cox回归模型分析PSCCE患者的独立预后因素

2.4 手术治疗及术后辅助治疗的选择为了分析局部手术切除对PSCCE患者预后是否有益，我们对67例局限期患者以及29例广泛期患者分别根据其是否接受手术治疗进行亚组分析。结果发现对于局限期PSCCE患者，手术患者中位生存时间为24.0个月，非手术患者中位生存时间8.0个月，分析结果显示手术可以显著提高患者的生存时间(P<0.001)；而在广泛期PSCCE患者中，手术患者中位生存时间为9.0个月，未手术患者中位生存时间为10.5个月，分析发现手术对患者的预后并无明显的影响(P=0.726)。在接受手术治疗的PSCCE中，我们根据TNM分期方法在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中分别分析术后辅助化疗对于患者的预后是否有益，结果显示，只有在术后分期为Ⅲ期的患者中，术后辅助化疗显示出了较好的临床效果(中位生存时间26.0个月vs10.0个月；P=0.008)，而Ⅰ、Ⅱ期患者对术后辅助化疗并未显示出积极的反应(P>0.05)。本研究在广泛期患者中对比分析了化疗与未化疗患者的生存预后，化疗患者的中位生存时间为10.0个月，未化疗患者的中位生存时间为6.5个月，但分析结果发现化疗并未给广泛期患者带来获益(P=0.200)。见图1、2。

图1 局限期(A)和广泛期(B)PSCCE患者接受手术与否的生存曲线

3 讨论

PSCCE在1952年由McKeown首次报道，并逐渐成为研究热点，回顾性临床分析成为PSCCE研究的主要趋势，关于其流行病学特征、临床病理特征、分子生物学特征、治疗手段及预后的研究越来越多，但因其较低的发病率及极高的生物学恶性程度，关于PSCCE的治疗模式仍存在很大的争议[4-5]。

本研究通过回顾性分析106例PSCCE患者发现，与既往研究相似，60岁左右男性最为高发，进食哽噎与胸骨后疼痛为最主要的首发症状，且病灶形态以隆起型与溃疡型最为多见，长度多小于5 cm，好发于食管中下段[6-9]。PSCCE患者在临床特征及影像学检查中并不具有可用于鉴别诊断的独特性，仅从这两点上很难将PSCCE与食管鳞癌及腺癌进行区分，病理诊断中对PSCCE特有的免疫组化指标(如Syn、CgA、NSE、CD56等)进行联合检测是目前诊断的金标准[10-11]。Ki-67在PSCCE患者中有较高的表达水平，本研究中患者的Ki-67增殖指数均大于50%，中位数为80%，这也提示了PSCCE恶性程度高、预后差。

目前尚没有统一的对提高PSCCE患者生存率有效的治疗手段，鉴于其与肺小细胞癌具有相似的生物学行为，PSCCE患者的治疗多采用针对肺小细胞癌的手术、化疗、放疗联合的多学科综合治疗模式，虽依然存在较大争议，但已有多项研究证实了其有效性[12-14]。其中手术与否是最具争议的一种治疗手段，局限期PSCCE患者接受手术治疗的有效性、广泛期患者接受手术治疗的可行性、术后辅助治疗的选择均受到研究者的广泛关注。本研究中我们发现，手术可明显改善局限期PSCCE患者的预后，且术后分期为Ⅲ期的患者可推荐应用术后辅助化疗。而手术在广泛期PSCCE患者中并未体现出积极的作用。这与既往已有研究[15-16]的结论相似。在既往研究[13]中，广泛期患者推荐接受全身化疗以延长生存时间，改善预后，以铂类为基础的化疗方案如依托泊苷联合铂类和伊立替康联合铂类是PSCCE患者全身化疗中最常用的2种方案[17-18]。本研究中患者也均采用了以铂类为基础的化疗，但结果显示，化疗并未给广泛期患者带来生存获益(10.0个月vs6.5个月，P=0.200)。这一结果提示2种可能，一是全身化疗并不一定会给广泛期PSCCE患者带来生存获益；二是以铂类为基础的化疗方案并非为PSCCE患者的最佳方案。既往研究[19]也有过类似报道，但依旧需要大样本前瞻性临床研究进一步证实。放疗在PSCCE患者治疗中的作用并未在本研究中得到验证，受制于样本量不足无法进一步分析。

图2 Ⅰ期(A)、Ⅱ期(B)、Ⅲ期(C)、广泛期(D)PSCCE患者术后是否接受辅助化疗的生存曲线

结合单因素生存分析及COX多因素回归模型分析，淋巴结转移、VALSG分期、化疗均为PSCCE患者的独立预后因素。本研究中，有无淋巴结转移的患者3 a生存率有显著差异，无淋巴结转移提示预后较好(33.0%vs16.0%，P=0.041)。以往的大量研究[20-22]也证实了这一点。

综上所述，PSCCE是一种较为罕见的肿瘤，具有与其他食管恶性肿瘤相似的临床特征及影像学表现，但有着独特的恶性程度极高的生物学行为，进展快、早期即伴有远处转移。目前对于局限期患者，手术为首选的治疗方式，Ⅲ期患者推荐术后以铂类为基础的辅助化疗，手术对广泛期患者未见积极作用，但广泛期患者仍应积极接受以化疗为主的综合治疗。淋巴结转移、VALSG分期、化疗为PSCCE患者的独立预后因素。对PSCCE最佳治疗模式的探讨尚需进一步的大样本前瞻性临床研究。