进展期胃癌行SOX方案新辅助化疗临床观察

于 洋，刘 琪，姜建武，米吾楠，殷向阳，符 洋，张谢夫

(郑州大学第一附属医院胃肠外科，河南 郑州 450052)

胃癌发病率高居恶性肿瘤第2位，死亡率居恶性肿瘤第3位，而进展期胃癌约占我国胃癌患者的84%[1]。虽然手术是进展期胃癌唯一根治性治疗措施，但是术后患者仍存在较高的转移及复发率，远期生存率较低。新辅助化疗于1989年首次应用于胃癌以后，其临床效果得到认可[2]，目前是各国指南中推荐用于进展期胃癌的治疗方法之一。SOX方案作为Ⅱa级推荐在2017版中国临床肿瘤学会(Chinese society of clinical oncology，CSCO)胃癌指南中被推荐用于新辅助治疗，且已被证实在胃癌辅助化疗中是安全有效的[3-4]。但既往研究对SOX方案行新辅助治疗后病理退缩及其相关因素研究较少，现对进展期胃癌应用SOX方案新辅助化疗后临床疗效进行分析，并总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集郑州大学第一附属医院胃肠外科2014年2月至2017年5月收治的48例临床分期为cT3～4NxM0并应用SOX方案新辅助化疗的进展期胃癌患者，其中男40例，女8例；年龄37～76岁，中位年龄61岁。肿瘤部位：贲门41例，胃体2例，胃窦5例。Lauren分型：肠型27例，弥漫型11例，混合型10例。

1.2 方法

1.2.1 入组标准 纳入标准：1)胃镜活检病理诊断为胃癌；2)影像学检查判定为T3或T4期肿瘤，有或无胃周淋巴结转移，无远处转移；3)既往未接受过放、化疗；4)无合并的其他恶性肿瘤；5)患者无明显的心肺疾病，无骨髓抑制或脏器功能障碍等化疗禁忌证；6)患者及家属同意并签署SOX方案新辅助化疗知情同意书。

1.2.2 化疗方案、手术及随访 SOX方案化疗：第1天静脉滴注奥沙利130 mg·m-2；第1～14天口服替吉奥80 mg·m-2，每天分2次于早晚餐后给药，每3周为1周期，重复1次。新辅助化疗2周期后行CT评价，若评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)，则再行1周期SOX方案化疗，待口服替吉奥停药满4周后行胃癌根治术。若评价为疾病进展(PD)或出现不能耐受的不良事件，予以停止该方案的新辅助化疗，待口服替吉奥停药满4周后行胃癌根治术。

胃癌根治术根据肿瘤部位和大小决定行全胃切除术、远端胃切除术或联合脏器切除术+D2淋巴结清扫术，术后继续SOX方案化疗，围术期共行6周期化疗。治疗结束后，2 a内每3个月随访1次，2 a后每6个月随访1次，5 a后每年随访1次或临床需要时随访。

1.3 评价指标及方法

1.3.1 评价指标 1)新辅助化疗不良事件；2)术前影像学疗效评价；3)手术及术后情况：手术方式、R0切除率、手术并发症、术后病理学检查、术后化疗；4)随访情况：患者术后生存情况。

1.3.2 评价方法 不良事件按美国国立癌症研究所常见不良反应分级标准4.0版(CTCAE 4.0)进行分级。影像学疗效评价依据实体瘤疗效评价标准1.1(RECIST 1.1)进行，分为CR、PR、SD、PD，以CR+PR计算有效率。术后肿瘤退缩分级(tumor regression grade，TRG)参照美国国立综合癌症网络(NCCN)2012版胃癌临床实践指南推荐的病理学TRG标准[5]。总生存时间定义从患者治疗开始到死亡或末次随访(对于失访患者)的时间；疾病无进展生存时间定义为从患者治疗开始到肿瘤进展、复发、远处转移或死亡的时间。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0进行统计分析，偏态分布计量资料以数值范围和中位数表示，计数资料比较用χ2检验，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 48例患者基线特征48例患者中，男40例，女8例；年龄37～76岁，中位年龄61岁。治疗前临床分期：Ⅱb期7例，Ⅲ期41例。Lauren分型：肠型27例，弥漫型11例，混合型10例。

2.2 方案有效性及安全性新辅助化疗2周期后影像学评价结果显示，CR 2例(4.2%)，PR 30例(62.5%)，SD 14例(29.2%)，PD 2例(4.2%)。有效率为66.7%。

1例患者行新辅助化疗2周后出现肝功能衰竭，4级化疗不良事件，经积极治疗恢复，暂停新辅助化疗，行全胃切除术，术后单药口服替吉奥1 a。其余患者均行术前3周期新辅助化疗。19例出现不良反应，其中1、2级18例，发生率37.5%；4级1例，发生率2.1%。术后因不良反应无法耐受或病情进展等原因，8例患者未完成围术期6周期SOX方案化疗，完成率为83.3%。术后辅助化疗期间共发生38例不良事件，其中1、2级30例，发生率62.5%；3、4级8例，发生率16.7%。见表1。

表1 新辅助化疗和术后化疗不良反应 n

2.3 手术效果及并发症发生情况48例患者均行标准胃癌根治术+D2淋巴结清扫术，其中全胃切除术44例、远端胃切除术3例、联合脏器切除1例。R1切除1例，R0切除47例，R0切除率97.9%。48例患者中不完全肠梗阻1例、肺部感染4例、腹腔感染2例、切口感染1例、中心静脉血栓1例、尿潴留行膀胱造瘘1例、吻合口狭窄胃镜扩张1例。上述病例均经保守治疗痊愈，无手术相关死亡发生。

术后TRG：0级7例(14.6%)，1级5例(10.4%)，2级24例(50%)，3级12例(25%)。对病理类型进行亚组分析显示，27例肠型患者中，化疗响应(TRG 0、1级)10例，不响应(TRG 2、3级)17例；21例非肠型胃癌患者，化疗响应仅2例，不响应19例。肠型患者新辅助化疗响应率37.0%(10/27)；非肠型患者新辅助化疗响应率9.5%(2/21)。肠型胃癌患者对SOX新辅助化疗响应率高于非肠型胃癌患者(χ2=4.769，P=0.029)。硬癌(Borrmann Ⅳ型和Ⅲ型病变直径>8 cm)患者共4例，TRG 2级2例，TRG 3级退缩2例；其中3例患者术后1 a内复发。

2.4 生存分析结果48例患者均获得随访，随访时间为6～52个月，中位随访时间为21个月，平均生存时间为34.1个月。48例患者3 a总生存率为47.3%，3 a疾病无进展生存率为45.3%。19例复发，其中腹腔局部转移4例、远处转移15例。1例患者死于脑梗死。见图1、2。

图1 48例患者的总生存曲线

图2 48例患者的疾病无进展生存曲线

3 讨论

进展期胃癌治疗中，术前新辅助化疗+外科手术+术后辅助治疗的模式越来越受到关注，大量文献对新辅助化疗的安全性和有效性进行了分析及论证。新辅助化疗的应用价值在于：1)诱导术前降期，提高手术R0切除率；2)消除潜在微转移灶，降低术后复发率；3)可观察到手术前后病灶临床缓解率和病理有效性；4)验证药物敏感性，指导术后用药；5)判断肿瘤生物学行为以评估预后。早期的2项大型随机对照临床试验MAGIC和FFCD 9703结果显示：胃食管腺癌围手术期接受化疗比单纯手术治疗有更好的总生存时间及疾病无进展生存时间[6-7]。这提示围术期化疗可以改善局部进展期胃癌患者预后。然而这2项研究中D2根治术比例较低，故2项研究结果有可能夸大新辅助化疗的实际价值。目前临床应用的新辅助化疗方案多样,SOX方案作为安全可行的新辅助化疗方案在CSCO胃癌指南中作为2A级推荐，而被广泛应用于临床[8]。

本研究中48例进展期胃癌患者经2～4周期SOX方案化疗后，R0切除率为97.9%。较日本学者研究的替吉奥+顺铂方案新辅助化疗后88%的R0切除率有所提高[9]。术前影像效果评价中有效率66.7%，与术后组织病理缓解率差异较大，提示RECIST 1.1标准作为实体瘤的评价体系，应用于空腔脏器肿瘤的效果评价中，仍存在准确率不足的问题，而如何提高两者判断的一致性，亦是新辅助治疗中需要研究的课题之一[10-11]。胃癌患者经新辅助治疗后获病理CR，预后较好，文献报道其5 a生存率接近早期胃癌[12-13]。如何筛选合适的新辅助化疗患者，也是各国学者关注的课题。有研究[5]表明肠型肿瘤组织对化疗响应性高于非肠型肿瘤组织。本研究中，肠型胃癌患者对SOX新辅助化疗响应率高于非肠型胃癌患者，提示肠型患者更能从新辅助化疗中获益。在日本，Borrmann Ⅳ型和大型Ⅲ型(直径大于8 cm)胃癌被定义为硬癌。而硬癌预后较差，倾向于进展为腹膜转移癌[14]。本研究中硬癌患者新辅助治疗后病理退缩不明显，且整体预后较差。4例患者中有1例患者临床评价为PD，因幽门梗阻行手术治疗。提示在新辅助化疗治疗期间有肿瘤进展风险，这或与肿瘤本身生物学行为较差有关[15]。选择硬癌患者行新辅助化疗治疗时应当综合考虑患者获益。

安全性方面，术前化疗出现1例4级不良反应，积极治疗后纠正，其余患者均耐受术前3周期化疗。所有患者在化疗期间无化疗导致的死亡、致残等严重并发症。无手术后30 d内死亡患者。说明SOX方案作为进展期胃癌的新辅助化疗方案的安全性是值得肯定的。

术后有8例患者未完成围术期共6周期化疗。提示手术造成的急性应激状态、代谢变化及消化道功能不全，影响了患者营养状态。而营养不良与消化道反应互为因果，随着营养不良的加重，化疗不良反应随之提升[16]。因此，从患者化疗期间生活质量以及治疗完成率角度考虑，在既往研究未得出新辅助化疗在长期生存劣于辅助化疗的基础上，新辅助化疗有没有成为进展期胃癌标准治疗模式的价值，值得我们思考。另一方面，部分患者视手术作为全程治疗中的核心，一旦完成核心治疗措施，对术后辅助治疗的重视程度亦随之下降，治疗的依从性较术前下降。参考近期直肠癌综合治疗中的研究进展，完全将化疗放在术前进行的全程新辅助治疗模式在初期对比性研究中取得了与围术期化疗相同的治疗效果[17]。这或许也为胃癌综合治疗提供了新的选择。

综上所述，进展期胃癌应用SOX新辅助化疗方案具有较高的安全性、有效性，可以获得较高的R0切除率。肠型患者较非肠型患者对新辅助化疗响应性更高，有助于临床筛选新辅助化疗患者。而患者长时间生存数据需继续进行随访获取。