脑脊液和血降钙素原联合检测在颅内感染患者中的临床价值

牛瑞娜 尚小平 滕军放 卢 宏

1)郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院病案管理科，河南 郑州 450052

颅内感染是指患者因感染细菌、病毒、真菌或寄生虫等导致颅内发生炎症的一种疾病。该病会对患者的脑组织造成不同程度的损害。颅内感染的早期诊断对缓解病情及降低治疗过程中并发症发生率有重要意义。目前实验室检查在颅内感染的诊断中具有非常重要的作用，脑脊液培养特异性高，是诊断化脑的金标准。但细菌培养需要时间长，检出率低，且在培养结果处理之前，临床上抗生素的使用造成假阴性比例上升[1]。常规的脑脊液细胞学检查，灵敏度高，特异性低，难以早期诊断颅内感染类型[2-3]，因此寻找灵敏度和特异性更高的检测目标，对诊断颅内感染类型和指导临床治疗均有重要意义[4-6]。既往研究证实PCT在感染中升高时间早，半衰期长，尤其脑脊液PCT水平下降相对滞后，对患者是否仍存在细菌感染有参考价值[7-8]。

1 资料和方法

1．1临床资料收集郑州大学第一附属医院神经内科自2016-09—2017-09收治的59例急性颅内感染患者的临床资料，化脓性脑膜炎29例、病毒性脑膜炎30 例，化脓性脑膜炎组患者男11例，女18例，年龄(51.9±16.7)岁，病毒性脑膜炎组男12例，女18例，年龄(43.0±19.5)岁。2组年龄、性别无明显差异(表1)，经临床和脑脊液检查符合诊断标准，所有患者均完善影像及实验室检查，收集脑脊液和血液样本，检测脑脊液降钙素原和血降钙素原进行统计分析，不排除预防应用抗生素的患者。

排除老年性痴呆患者、严重休克、 全身性炎症反应综合征和多器官功能紊乱综合征患者，全身其他部位有明确感染的患者。

1．2方法每位患者获取标本包括脑脊液和血液样本，通过腰椎穿刺、脑室引流获取脑脊液标本，样本为无菌操作下留取，同一名患者脑脊液和血标本获取时间小于24 h。PCT检测用电化学发光法(美国罗氏公司)，标本取得后常温保存，12 h内开始检测脑脊液和血清的PCT水平。

2 结果

2．1化脓性脑膜炎和病毒性脑膜炎脑脊液和血液PCT比较化脓性脑膜炎脑脊液和血液PCT水平明显高于病毒性脑膜炎组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．2受试者工作曲线以2组患者脑脊液、血清PCT水平做受试者特征工作曲线(ROC curves)(图1)，计算其曲线下面积。结果表明，脑脊液及血清PCT水平诊断颅内感染均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．3PCT诊断颅内感染的敏感度及特异度依据ROC曲线，以脑脊液PCT浓度≥0.24 ng/mL、血PCT浓度≥0.17 ng/mL为阳性阈值，脑脊液PCT、血清PCT对颅内感染诊断的敏感度分别为76%、79%，特异性分别为83%、80%。见表2。

2．4联合检测诊断颅内感染的灵敏度和特异度并联试验显示，脑脊液和血清PCT联合检测诊断颅内感染的灵敏度89%，特异度70%。 脑脊液PCT和血PCT并联后灵敏度0.897，特异度0.700。提高两个指标诊断的灵敏度和特异度，将脑脊液PCT和血PCT进行联合诊断，采用并联试验(也叫平行试验)，任何一个指标阳性即可定为患者。

3 讨论

降钙素原(PCT)——116个氨基酸的多肽，其半衰期为20～24 h。正常情况下，PCT主要是由甲状腺的髓质细胞分泌，血浆中的含量极少(<0.1 μg/L)。颅内感染是指患者因感染细菌、病毒、真菌或寄生虫等导致颅内发生炎症的一种疾病。该病会对患者的脑组织造成不同程度的损害。颅内感染的早期诊断对缓解病情及降低治疗过程中并发症发生率有重要意义[9-11]。细菌内毒素是诱导PCT产生的刺激因子，近年来国内外大量研究证实PCT对细菌性感染的严重程度、治疗效果、疾病预后及对指导抗生素的使用有重要的临床意义[12-17]。全身细菌感染后血清PCT水平显著增加，病毒感染时则正常或仅轻度升高[18-20]。

表1 2组血清与脑脊液PCT比较

表2 脑脊液、血PCT曲线下面积，临界点值、灵敏度、特异度

图1 颅内感染患者脑脊液和血PCT诊断的受试者工作曲线Figure 1 ROC curves of PCT in the cerebrospinal fluid and serum for diagnosis of intracranial infection

国内外对颅内感染血、脑脊液PCT水平的研究结果不尽相同。有研究表明在细菌性和非细菌性颅内感染的患者血清及脑脊液中PCT水平无明显差异。小样本儿童和成人细菌性颅内感染患者的血清 PCT水平较低，还有一些研究没有发现PCT是诊断细菌性颅内感染的敏感性指标，特别是在成年患者中，这可能与样本量小有关。有研究认为颅内感染患者的脑脊液中PCT增加是非特异性的，并会随着治疗有效而降低，所以只能用于疾病的随访[21-25]。但目前关于血和脑脊液联合检测的研究不多[26]。

又有研究表明PCT对颅内感染的临床早期诊断具有重要意义，并被认为是鉴别细菌感染和病毒感染具有敏感性和特异性的标记物。有研究发现PCT在细菌感染早期浓度升高相比 CRP早 6 h，且细菌性脑膜炎患者的 PCT明显高于病毒性脑膜炎。国外学者ALKHOLI等[27]在颅内感染的儿童患者中发现高水平血PCT是早期诊断细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎最灵敏的独立生物学指标[28]。国内任磊等[29]人对收治的47例脑膜炎患儿进行研究，亦发现化脑组血清PCT水平明显高于病脑组，差异有统计学意义。刘雪燕等[30]对成人颅内感染患者的研究也证实了这一点。国外学者JEREB等[31]在对45例中枢神经系统感染的研究中发现脑脊液PCT>0.5 ng/mL为阈值是中枢神经系统细菌感染的可靠指标。国内研究[32]发现，感染组患者脑脊液PCT水平为(0.209±0.082)μg/L，非感染组患者脑脊液PCT水平为(0.069±0.039)μg/L，该结果表示脑脊液PCT水平在外科开颅术后颅内感染患者中具有诊断价值,颅内感染患者脑脊液PCT水平明显高于非感染患者。LI等[33]对143例患者进行研究发现，脑脊液PCT是区分细菌性脑炎和其他类型脑炎最好的指标。其中大部分研究排除预防应用抗生素的患者，本研究发现，细菌性脑膜炎组血清和脑脊液PCT明显高于病毒性脑膜炎组，这可能与化脓性颅内感染进程中，血脑屏障被不同程度破坏有关。脑血管和脉络丛的通透性增大，导致血液中蛋白通过损坏的血脑屏障进入脑脊液，而病毒感染时脑血管的通透性较细菌感染小，降钙素原为分子量13 kD的糖蛋白，不易通过。本研究中临界点PCT水平较其他研究偏低，这可能与纳入患者预防性抗生素的应用有关。也间接说明动态观察降钙素原水平变化对指导抗生素应用，判断疗效有临床价值。

平行试验，也称并联试验，任何一个指标阳性达到上述临界点值即可定为化脓性脑膜脑炎患者。该方法可明显提高灵敏度和阴性预测值，但随之特异度和阳性预测值会降低，漏诊率减少了，但增加了误诊率。对2组患者血清和脑脊液PCT进行并联试验后发现，灵敏度提高，但特异性下降。临床上遇到脑脊液常规、细胞学检查不典型，血和脑脊液降钙素原均阳性的情况，要高度警惕化脓性脑膜炎的可能。

本次研究也存在不足，首先，样本量小，难以作为常规推广；其次，排除合并全身其他部位炎症的疑似感染病例；第三，患者的临床状况复杂，可能存在混合感染或病毒感染后继发细菌感染，因此需要更大规模和纳入炎性指标更多的临床研究。