孕晚期抗生素暴露对后代过敏性疾病及神经系统发育的影响

王秋明 张敬丽 武海英

河南省人民医院产科，河南 郑州 450003

过敏性疾病又称变态反应性疾病，是免疫系统紊乱的表现，可以对人的所有器官造成不良影响[1]。世界变态反应组织对30个国家、12亿总人口的过敏性疾病流行病学调查显示，过敏性疾病的发生率约22%，其中儿童是最大的受害者[2]。婴幼儿常见的过敏性疾病包括食物过敏、过敏性哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎等，出生后2 a内达到发病高峰[3]。肠道微生物是近年来研究的热点，与多种疾病有关，如过敏性疾病、代谢性疾病、内分泌疾病等。随着肠-脑轴的发现，越来越多的研究认为肠道是人类的“第二大脑”，肠道微生物能对大脑产生多种影响，如抑郁、焦虑和认知障碍等[4-5]。

抗生素是晚孕期经常使用的药物，婴幼儿期使用抗生素可增加后期发生过敏性疾病的风险[6]。研究表明儿童在生命早期使用抗生素的情况和儿童期间的神经认知功能密切相关[7]，但缺乏关于孕晚期抗生素暴露对后代过敏性疾病发生及神经系统发育影响的研究。本研究拟探讨孕晚期抗生素暴露对0～2岁婴幼儿过敏性疾病发生及2岁时神经系统发育的影响。

1 对象与方法

1．1研究对象实验组研究对象为327例2013-01—2016-01在河南省人民医院出生，且母亲在孕晚期静脉使用抗生素的0～2岁婴幼儿。入选标准：(1)孕晚期静脉使用抗生素；(2)足月分娩；(3)出生及后期随访资料完整。排除标准：(1)因胎膜早破使用抗生素预防感染；(2)出现除需使用抗生素以外的其他并发症或合并疾病；(3)有过敏性疾病家族史；(4)早孕期或中孕期使用抗生素；(5)双胎。同时随机选取在河南省人民医院与实验组同期出生、同性别的婴幼儿为对照组，其分娩孕周(相差3 d以内)、分娩方式、新生儿性别、Apgar评分、出生体质量(相差100 g以内)及喂养方式与实验组相符。对照组婴幼儿入选标准：(1)孕晚期未使用抗生素；(2)足月分娩；(3)出生及后期随访资料完整。排除标准同实验组。本研究经河南省人民医院伦理委员会批准。

1．2方法临床资料收集：孕妇分娩的年龄，使用抗生素的种类、剂量、持续时间，孕周、使用抗生素的原因、分娩孕周、分娩方式、新生儿性别、Apgar评分、出生体质量、喂养方式、过敏性疾病的种类、发病年龄、次数及治疗方式等。子代过敏性疾病的评估主要通过电话随访的形式，了解2岁以内有无食物过敏、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎。婴幼儿过敏性疾病的诊断：曾发生或正在发生过敏性疾病症状，并经三级以上医院确诊为过敏性疾病(包括食物过敏、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎)。采用首都儿科研究所编制的0～6岁小儿神经心理发育检查表对入组婴幼儿在2岁到河南省人民医院儿童保健门诊进行智力发育评估[8]。

2 结果

按照与实验组同分娩孕周、分娩方式、性别、Apgar评分、出生体质量、喂养方式相符，1：1匹配的原则纳入符合条件并完成随访的婴幼儿共327对。

327例孕晚期静脉使用抗生素的孕妇中，因呼吸道感染使用抗生素的患者最多，为147例，占44.9%，71例为消化道炎症，42例因阴道出血预防感染，23例因泌尿系感染，21例因阴道炎症，18例感染部位不明，5例因外伤使用抗生素。

抗生素种类包括头孢类抗生素218例，青霉素类63例，克林霉素48例，大环内酯类39例，碳青霉烯类33例，硝基咪唑类31例，其他28例；78例为联合用药或使用多种抗生素。见表1。

327例孕晚期使用抗生素的后代76例0～2岁出现一种或多种过敏性疾病，过敏性疾病的发生率23.2%；其中特异性皮炎37例，过敏性鼻炎29例，食物过敏17例，过敏性哮喘13 例。327例对照组中43例0～2岁出现一种或多种过敏性疾病，过敏性疾病的发生率13.1%；其中过敏性皮炎23例，过敏性鼻炎17例，食物过敏13例，过敏性哮喘9 例。实验组过敏性疾病的发生率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=11.2，P=0.01)。见表2。

表1 实验组孕期使用抗生素的原因及种类

78例孕晚期使用多种抗生素的患者的后代0～2岁21例发生一种或多种过敏性疾病，过敏性疾病的发生率26.9%；其中11例特异性皮炎，7例过敏性鼻炎，5例食物过敏，4例过敏性哮喘。249例母亲孕晚期单独使用一种抗生素的婴幼儿0～2岁有55例过敏性疾病，过敏性疾病的发生率22.1%；其中26例特异性皮炎，22例过敏性鼻炎，12例食物过敏，9例过敏性哮喘。母亲孕晚期使用多种抗生素后代0～2岁过敏性疾病的发生率高于使用一种抗生素者，但差异无统计学意义(χ2=0.84，P=0.37)。见表3。

实验组与对照组在大运动、 精细运动、 适应能力、 语言、 社交及DQ差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

婴幼儿常见的过敏性疾病包括食物过敏、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎等，常由婴幼儿、儿童持续到成年，严重影响患者的生活质量[9]。在世界范围内过敏性疾病的发生呈增高的趋势[10-11]。以哮喘为例，2009-09—2010-08开展的全国第三次城市儿童哮喘流行病学调查显示，我国城市儿童哮喘2 a现患率0.42%～5.73%，平均2.32%，累计患病率0.48%～7.57%，平均3.02%，与2000年全国调查的结果比较，我国儿童哮喘现患率、累计患病率分别增加了50.6%，52.8%[12-13]。本研究中2组654例婴幼儿0-2岁哮喘的平均发生率3.3%，与全国第三次城市儿童哮喘调查数据相近。过敏性疾病已成为全球性的公共卫生问题，针对过敏性疾病的医疗支出也不断上升，WHO的数据显示，在全球范围内针对哮喘的医疗支出已经超过一种疾病的支出已经超过了艾滋病和结核病两种疾病相关的花费之和[14]。

目前普遍认为，母体孕期因素、围生期因素、婴幼儿期因素加上环境和基因的共同作用导致婴幼儿过敏性疾病的发生[15-16]。婴幼儿期使用抗生素增加后期过敏性疾病的发生风险已被证实，认为是抗生素改变肠道微生物的组成，导致免疫反应失调所致[17]。胎儿期抗生素暴露与过敏性疾病发生的关系尚未被充分认识。

抗生素是孕期经常使用的药物[18]。目前对于孕期使用抗生素对子代过敏性疾病发生影响的研究较少，且研究结果不一致。目前对儿童过敏性疾病研究最为深入的是过敏性哮喘。丹麦全国出生队列研究证实，如果母亲在怀孕期间使用抗生素，那么儿童发生哮喘需要住院治疗的风险和需要吸入糖皮质激素治疗的风险增加，特别是因母体呼吸道感染使用抗生素者，哮喘的发生风险更高[19]。STOKHOLM等[20]研究发现，孕期使用抗生素的孕妇后代因哮喘需要到门诊或住院治疗的风险增加，且孕期使用抗生素的种类越多，疗程越长，后代发生哮喘的风险越高。但ANNE等[21]进行了一个大样本的回顾性研究，通过调查493 785例在2005—2010年出生的儿童的疾病信息，其中180 894为兄弟姐妹，发现先前的阳性结果可能是由于不受控制的遗传和环境等混杂因素引起的，母亲孕期使用抗生素并不明显增加后代哮喘的风险。

表2 2组过敏性疾病发生情况 (%)

表3 单独使用抗生素组与联合使用抗生素组过敏性疾病发生情况 (%)

表4 2组智力发育评估情况

苏艳艳等[22]基于队列研究的 Meta 分析结果显示，母孕期使用抗生素可增加后代患哮喘的风险，但同胞组队列研究结果示母孕期抗生素使用与后代哮喘无关联，提示家庭环境、遗传基因等残余因素可能是重要的混杂因素。研究发现，不同孕期使用抗生素对后代哮喘发病风险不同，孕中期对后代哮喘发病率影响最大，还有提出孕早期是一个敏感窗口，但是相关研究较少，有待进一步研究[23-24]。研究发现，不同类型抗生素对后代哮喘的影响也不同，β-内酰胺类抗生素可增加后代哮喘的风险，而磺胺、嘧啶及其他类型的抗生素与后代哮喘关联不大，提示孕期抗生素对后代哮喘关联与抗生素的类型有关[19]。但磺胺、嘧啶类抗生素目前已很少使用。本研究因样本量太少，未统计不同抗生素对子代过敏性疾病发生的影响，以后可作为研究方向。

本研究发现，母亲孕晚期使用抗生素组婴幼儿0～2岁期间过敏性疾病的发生率高于孕晚期未使用抗生素组。母亲孕晚期使用多种抗生素组婴幼儿0～2岁期间过敏性疾病的发生率高于使用一种抗生素组，但差异无统计学意义(P>0.05)，考虑为样本量较少所致。

微生物-肠-脑轴是将大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统，并涉及神经通路、免疫和内分泌机制[25]。在生理条件下，该轴负责调节消化过程[26]、免疫功能[27]和情绪反应[28]等。微生物-肠-脑轴的失调涉及多种疾病，包括焦虑症、抑郁症、肠道炎症、胃肠道蠕动障碍和慢性腹痛综合征等多种疾病[26，29-30]。现在普遍认为，在肠脑轴双向信息交流中，微生物菌群的参与十分活跃且具有一定影响[31]。

但是未查到关于孕期使用抗生素对后代神经系统发育的研究。动物实验表明，母鼠在孕期或孕哺期抗生素暴露会诱导子鼠行为学的改变，包括抑郁、焦虑和认知障碍的发生[32]。大样本人群调查也表明抗生素暴露是抑郁和焦虑的危险因素[33]。另外，研究表明儿童在生命早期使用抗生素的情况和儿童期间的神经认知功能密切相关[34]。胎儿生活在无菌环境最初是由法国医生HENRY[35]教授在1900年提出的，但是最近的研究已经推翻了这一结论。AAGAARD等[36]通过高通量测序检测健康孕妇胎盘中的微生物发现，胎盘中定植着种类多样，数目较少，大多数是非致病的细菌，其门类包括厚壁菌门、软皮菌门、变形菌门、拟杆菌门、梭杆菌门。当把胎盘微生物与人类微生物计划中已发现的人体不同部位微生物分布情况对比发现，胎盘中的菌群与非妊娠女性口腔的菌群最为相似[37]。胎盘微生物的来源及功能还不完全清楚，可能途径包括阴道微生物上行传播、血液传播、口腔-消化道传播等；从进化的观点推测，胎盘微生物在胎儿生长发育过程中应该有一定作用，如胎儿在生命早期即接触细菌，有助于以后识别致病菌和非致病菌，为正常免疫功能的建立提供帮助，并且胎盘中占优势的非致病菌也能抑制致病菌的入侵[38-39]。孕晚期使用抗生素可能影响宫内微生物在胎儿肠道中定植，出生后这种改变依然存在，导致婴幼儿期过敏性疾病发生率增加[40-41]，同时也有可能影响肠-脑轴的功能，对婴幼儿期焦虑、抑郁以及认知障碍等产生不确定的影响。本研究发现，实验组与对照组2岁时婴幼儿智力发育无明显差异，说明孕晚期使用抗生素未对婴幼儿神经系统发育造成不良影响。

孕晚期抗生素暴露增加后代0～2岁过敏性疾病的发生风险，不影响婴幼儿2岁时神经系统发育，孕晚期使用抗生素需要慎重，应避免不必要的抗生素治疗。