糖尿病肾病患者血清和肽素、脂联素水平变化及其与肾动脉血流阻力指数的相关性

白 静,刘建凤,白 伟

(1.首都医科大学附属北京同仁医院综合内科 北京 100176;2.河北省沧州市人民医院内分泌科,河北沧州 061000;3.河北省沧州市人民医院肾内科,河北沧州 061000)

糖尿病是临床常见的内分泌疾病之一，据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2015年全球糖尿病患者约4.15亿人，现仍呈不断上升趋势，中国糖尿病患者占全球近27%，其中130万人死于糖尿病及其并发症[1]。糖尿病肾病(DN)是糖尿病微血管病变在肾脏的表现，糖尿病病程10～20年的患者中，有50%以上存在DN，其是引起终末期肾脏疾病(ESRD)的主要原因之一[2]。因此，DN的早发现和早预防尤为重要。肾动脉血供非常丰富，正常生理状态下呈高速低阻血流状态，但当糖尿病患者出现微量清蛋白尿时，肾脏出现肾小球毛细血管基底膜增厚、系膜增生、肾小球动脉硬化等病理改变，肾动脉血流参数会随之发生改变；随着肾脏损害加重，肾动脉及其分支发生硬化，血流阻力增高[3]。可见，通过观察糖尿病患者肾动脉血流参数变化可了解糖尿病患者肾功能损伤情况。和肽素是一种稳定的垂体后叶加压素前体C端部分，有研究表明和肽素可增加尿蛋白排泄，对肾脏不良事件发生有预测作用[4]；脂联素是新发现的由脂肪细胞特异性分泌的蛋白，可能参与糖尿病肾小脏病变[5]。目前，关于和肽素、脂联素与DN患者肾动脉血流参数关系的报道尚少。本研究分析DN患者血清和肽素、脂联素水平、肾动脉血流参数的变化，并分析它们之间的关系，以期探讨新的早期DN标志物，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年8月至2017年8月门诊就诊或住院治疗的2型糖尿病(T2MD)患者140例作为研究对象，纳入标准：符合世界卫生组织(WHO)提出的T2MD诊断标准[6]，符合2014年中华医学会糖尿病学分会(CDS)和内分泌病学分会(CSE)提出的DN标准[7]；入组前30 d未使用影响肾功能的药物；年龄40～75岁。排除标准：合并糖尿病急性并发症如酮症酸中毒、高渗性昏迷；原发性肾小球疾病，或某些血液病、肿瘤疾病等引起的继发性肾损伤；短期内出现大量蛋白尿或合并肾病综合征；急性应激状态，如脑血管意外、严重感染、呼吸衰竭、休克、心力衰竭。140例患者中，男81例，女59例，年龄43～75岁，平均(57.61±2.64)岁；糖尿病病程1～23年，平均(10.13±1.67)年。根据24 h尿清蛋白排泄率(UAER)分为3组，UAER<30 mg/24 h为单纯糖尿病组(n=61)，UAER为30～300 mg/24 h为微量清蛋白尿组(n=44)，UAER>300 mg/24 h为大量清蛋白尿组(n=35)。另选取同期入院年龄、性别相匹配的体检健康者50例作为对照组，男31例，女19例，年龄40～73岁，平均(56.18±2.71)岁。受试者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过。

1.2方法

1.2.1实验室检测 所有研究对象均留取空腹静脉血3 mL，置于普通试管中，3 000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，分离血清，-20 ℃保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清和肽素水平，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供；采用放射免疫法测定血清脂联素水平，试剂盒由上海哈灵生物科技有限公司提供。收集24 h尿液：弃当日早8点之前尿液，之后尿液全部收集在一个干净大桶中，至第2日早8点，最后一次尿液要留入桶中，混合均匀，记录总尿量。量杯取20 mL尿液标本送检，采用放射免疫法测定24 h UAER，试剂盒购自北京普尔伟业生物科技有限公司。

1.2.2彩色多普勒超声检测 所有研究对象均行肾脏彩色多普勒超声检测，仪器为美国Philips IU22型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3～5 Hz。检查时，受检者空腹状态下取侧卧位，探头置于侧腰部第8～11肋间，行肾冠状面和横断面检查，充分显示肾脏，观察肾脏形态、结构、内部回声、与周围组织的关系等，再测量肾脏大小。彩色多普勒超声下应用脉冲多普勒，分别取肾门处主动脉(MRA)、肾窦部的段动脉(SRA)、皮髓交界处的叶间动脉(IRA)，声束与血流夹角<60°。嘱咐患者屏住呼吸，测量收缩期峰值速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)，并计算阻力值(RI)，分别取3级血管的平均值，各参数取双侧肾的平均值。RI=(PSV-EDV)/PSV。

2 结 果

2.14组血清和肽素、脂联素比较 和肽素、脂联素水平在大量清蛋白尿组、微量清蛋白尿组、单纯糖尿病组、对照组中为逐渐降低趋势，4组差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.24组肾动脉血流参数比较 MRA、SRA、IRA的PSV、EDV值在单纯糖尿病组、微量清蛋白尿组、大量清蛋白尿组中为逐渐降低趋势，RI为逐渐升高趋势，3组比较差异有统计学意义(P<0.05)，单纯糖尿病组各级肾动脉的PSV、EDV、RI值与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 4组血清和肽素、脂联素比较

注：与单纯糖尿病组比较，aP<0.05；与微量清蛋白尿组比较，bP<0.05；与大量清蛋白尿组比较，cP<0.05

表2 4组肾动脉血流参数比较

注：与单纯糖尿病组比较，aP<0.05；与微量清蛋白尿组比较，bP<0.05；与大量清蛋白尿组比较，cP<0.05

表3 血清和肽素、脂联素与肾动脉血流参数比较

2.3血清和肽素、脂联素与肾动脉血流参数比较 和肽素、脂联素与各级肾动脉PSV、EDV呈负相关(P<0.05)，与各级肾动脉RI值呈正相关(P<0.05)。见表3。

3 讨 论

DN是糖尿病患者较为常见的微血管病变之一，早期DN患者在10年中有30%～45%转化为大量蛋白尿，一旦进入大量蛋白尿期，进展至ESRD的速度显著加快。

精氨酸加压素(AVP)是一种抗尿激素，主要由下丘脑的大细胞神经元产生，具有调节渗透压、血流动力学、产生内分泌效应作用。国内外研究报道，AVP在心血管疾病、呼吸系统疾病、心力衰竭等疾病发生中起重要参与作用[8-9]，但AVP极不稳定，半衰周期短，在临床中无法进行常规检测。和肽素作为AVP的替代物，两者有共同的化学合成来源，在血中的摩尔浓度一致，且和肽素较为稳定、易于检测，临床常用和肽素反映AVP释放水平。近年来，有研究报道，和肽素不仅可预测糖尿病、心血管疾病发生，还可用于预测心脏及肾脏不良事件的结局[10-11]。BJORNSTAD等[12]指出，糖尿病患者肾小球滤过率与和肽素水平密切相关，可反映肾功能状况。脂联素是主要由白色脂肪组织分泌的蛋白产物，具有调节糖脂新陈代谢、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧合等作用，与糖尿病患者胰岛素抵抗、心血管疾病发生及发展密切相关[13-14]。研究表明，终末期肾病患者中，无论是否由糖尿病引起，均伴随脂联素水平升高[15-16]。本研究中，糖尿病患者血清和肽素和脂联素水平均上升，高于对照组，在大量清蛋白尿组中上升尤为明显，差异有统计学意义(P<0.05)，结果说明DN早期存在和肽素、脂联素水平升高，随着肾功能损害加重，水平上升更加明显。胡文等[17]也指出T2MD合并肾功能下降患者和肽素水平高于肾功能正常者。

DN的病理改变最初表现为肾脏肥大、肾小球血流量增加，随之发展为肾小球系膜细胞增殖、肾小球基底膜增厚，最后发展为肾小球硬化，血流动力学变化使血流向前阻力增加。贺雪华等[18]研究指出，肾动脉血流参数改变是DN发病的重要特征。彩色多普勒超声具有无创、反复检查的特点，可反映肾脏各级动脉血流的变化，其中PSV可反映肾脏血管血供和充盈程度，EDV反映肾脏血流灌注情况，RI与血管弹性有关，反映血管床的阻力情况。糖尿病患者肾小球呈高过滤状态，PSV、EDV、RI较健康者相比变化不明显，随着肾脏高灌注状态进一步发展，肾小球毛细血管基膜增厚，管腔变窄，血管内皮细胞受损，出现微量清蛋白尿，血流速度减慢，PSV、EDV降低，RI增高[19]。本研究中，大量清蛋白尿组MRA、SRA、IRA的PSV、EDV值低于微量清蛋白尿组、单纯糖尿病组，RI高于微量清蛋白尿组、单纯糖尿病组(P<0.05)，但单纯糖尿病组各级肾动脉的PSV、EDV、RI值与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，原因考虑为单纯糖尿病患者肾脏病理改变较轻，肾血流自身调节尚可，血流动力学参数变化不明显，当T2MD患者出现微量清蛋白尿时，肾脏已存在病理性损伤，会导致肾动脉血流动力学改变，与薛得文等[20]研究结果一致。另外，和肽素、脂联素与各级肾动脉PSV、EDV呈负相关(P<0.05)，与各级肾动脉RI值呈正相关(P<0.05)，但其机制有待进一步研究。

4 结 论

DN早期已伴随血流动力学改变，RI上升，随着肾功能损害加重，RI上升更加明显；另外，血清和肽素、脂联素水平及RI也随DN病情加重而显著上升。