右美托咪定对小儿全身麻醉苏醒期恢复质量影响的Meta分析

张钰弦，张 红，李 倩

(1.遵义医科大学 研究生院，贵州 遵义 563099;2.遵义医科大学附属医院 麻醉科，贵州 遵义 563099)

右美托咪定自从2009 年在我国被批准上市以来，已成功应用于术前用药、全麻辅助药、术后镇痛等诸多方面。由于右美托咪定产生的镇静作用类似自然睡眠，易唤醒、对呼吸影响小，能减少小儿全身麻醉苏醒躁动，近年来其在小儿的应用逐渐增多，主要用于小儿的各种手术、影像学检查及ICU镇静等。右美托咪定有助于减轻手术创伤引起的有害神经内分泌和血液动力学反应，并且少有阿片类和苯二氮卓类镇静镇痛药物引起的严重副作用，如呼吸抑制、低血压、胃动力迟缓和神经系统并发症等。与其它镇静药物不同的是，右美托咪定的呼吸抑制轻，它是促进早期气管拔管的理想选择，特别是对于机械通气儿童。右美托咪定的不良反应主要是低血压和心动过缓，其发生率分别为14%和21%[1]，且有研究发现右美托咪定能明显抑制小儿的窦房节功能[2]。尽管右美托咪定的一个重要的特点是对呼吸影响小，但仍有一些研究中提到围术期应用右美托咪定以后发生了呼吸抑制甚至是窒息[3]。虽然许多临床试验证明，右美托咪定用于小儿全身麻醉是安全和有效的[4]，但由于缺乏大样本、多中心的研究，对此问题尚无明确的定论。因此，本研究系统地评价了在小儿全身麻醉围手术期使用右美托咪定后对其苏醒期恢复质量的影响，以期为临床应用提供一定的指导意义。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 文献检索 检索外文数据库：PubMed(2010～2018)、 The Cochrane Library(2010～2018)、EBSCO(ASP)(2010～2018)、Journals@ Ovid Full Text(2010～2018)，检索词：dexmedetomidine、general anesthesia、pediatric/child/children；中文数据库：中国知网(2010～2018)(CNKI)、万方数据库(2010～2018)(Wangfang Date)，检索词：右美托咪定、小儿、全身麻醉。

1.1.2 文献纳入标准 ①试验对象：美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ级～Ⅱ级的小儿；②接受全身麻醉；③干预措施：试验组在围手术期给予单次或持续静脉输注或者鼻滴入右美托咪定，对照组在围手术期给予静脉或者鼻滴入与试验组相同体积的生理盐水或者不作任何处理；④结局指标：苏醒期间苏醒期躁动(EA)的发生数，睁眼时间(麻醉苏醒时间)，拔管时间(或移除喉罩时间)，麻醉复苏室(PACU)的停留时间；⑤研究类型：随机对照实验。

1.1.3 文献排除标准 ①对照组不是空白组(对照组为其它镇静药物)；②无法提取原始数据或者无法获取全文；③数据重复。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选及纳入研究的方法和质量评价 由两名本研究的作者根据检索词检索文献，阅读研究的标题和摘要，去掉显著不符的研究。两名研究者独立地分析可能符合的文献全文，根据文献的纳入和排除标准来评价该文献是否可以被纳入。如果意见不同，由第3名研究人员决定是否纳入该研究。两名研究人员独立地提取和评价纳入的文献数据和质量。采用 Cochrane偏倚风险表评估：通过评价文献随机序列的生成和分配隐藏的方法、盲法的实施、基线的可比性等几个方面来确定文献的质量。A级：如果以上的每一条标准都符合，表明文献的质量高偏倚的发生性小；B级：如果仅仅符合以上标准的一条或多条，那么该文献存在相应偏倚的可能为中度；C级：如果以上的每一条标准都不符合，表明该文献存在高度的偏倚风险。

1.2.2 数据提取 提取了麻醉方法、给药方式、人群、手术方式等，最后观察指标为苏醒期间苏醒期躁动(EA)的发生数、睁眼时间(麻醉苏醒时间)、拔管时间(或移除喉罩时间)以及麻醉复苏室(PACU)的停留时间。

1.3 统计学分析 使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先进行异质性的检验，对纳入研究使用检验水准为α=0.1的卡方检验(Chi-square Test)，当分析文献之间的异质性不存在时，使用固定效应模型；当文献之间的异质性存在时，使用随机效应模型。如果比较的是二分类的资料，统计学的结果表示采用比值比(OR)和95% 可信区间(CI)表示。对于连续性资料的统计学结果采用平均差(MD)表示。Meta 分析的检验水准为α =0.05。

2 结果

2.1 检索结果 通过检索中外数据库共检索出文献378篇，通过标题和摘要的阅读去除了337篇，包括与本研究内容不一致310篇和重复文献27篇，用于评估的全文数41篇，通过阅读全文排除了不能获取原始资料的文献11篇和与纳入标准不符合的文献17篇，最终本研究纳入文献13篇(检索流程见图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征 本研究最终纳入文献13篇，共纳入围术期接受全身麻醉的小儿1 106名，试验组(D组)549名，对照组(C组)557名。我们纳入的研究都是获得了全文的随机对照研究(RCT)(见表1)。

2.3 纳入文献质量评价 纳入的13篇文献，A级文献有2篇，其余的11篇文献均为B级。13篇文献均采用随机双盲，均基线可比，其中11篇为明确提及分配隐藏(见表2)，总体来说，纳入文献的质量较高，结局的可靠性较强。

表1纳入文献基本特征

年龄(岁)ASA分级例数(D/C)D组干预C组干预手术名称文献序号2～7Ⅰ～Ⅱ40/41静脉内单剂量右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理盐水核磁共振成像检查[5]8～12Ⅰ～Ⅱ18/18静脉内单剂量右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理盐水腰骶部脊髓闭锁不全矫正术[5]3～7Ⅰ25/25静脉泵注右美托咪定1 μg/kg等量容量生理盐水扁桃体切除术[7]2～12Ⅰ～Ⅱ12/15手术结束前30 min静脉注射右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理盐水唇腭裂修复[8]3～7Ⅰ～Ⅱ45/47静脉注射右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理盐水腺样体扁桃体切除术[9]4～10Ⅰ～Ⅱ195/198手术完成前静注右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理盐水扁桃体切除术[10]1～5Ⅰ～Ⅱ47/47静脉注射右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理盐水斜视手术[11]5～16Ⅰ～Ⅱ30/30静脉泵入右美托咪定0.4 μg/kg等量容量生理盐水脊柱侧弯矫正[12]1～18Ⅰ～Ⅱ30/30鼻内滴入右美托咪定2 μg/kg等量容量生理盐水白内障手术[13]2～8Ⅰ～Ⅱ32/32静脉泵入右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理盐水脉动脉手术[14]0.4～1Ⅰ20/20静脉泵入右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理盐水唇腭裂修复术[15]1～5Ⅰ～Ⅱ25/24静注右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理盐水腹腔镜疝修补术[16]5～16Ⅰ～Ⅱ30/30气管插管后右美托咪定0.4 μg/(kg·h)等量容量生理盐水脊柱侧弯矫正[17]

D组为右美托咪定组；C组为对照组。

表2随机对照试验质量等级

文献序号随机方法盲法分配隐藏基线可比(P)质量等级[5]计算机随机双盲信封密封>0.05A[6]计算机随机双盲不清楚>0.05B[7]计算机随机双盲不清楚>0.05B[8]随机数字表双盲不清楚>0.05B[9]计算机随机双盲不清楚>0.05B[10]计算机随机双盲不清楚>0.05B[11]计算机随机双盲不清楚>0.05B[12]计算机随机双盲不清楚>0.05B[13]计算机随机双盲不清楚>0.05B[14]计算机随机双盲不清楚>0.05B[15]计算机随机双盲信封密封>0.05A[16]计算机随机双盲不清楚>0.05B[17]计算机随机双盲不清楚>0.05B

2.4 Meta分析结果

2.4.1 小儿在围术期使用右美托咪定对全身麻醉苏醒期间躁动的影响 本文纳入了7个在小儿在围术期使用右美托咪定对全身麻醉苏醒期间躁动的研究[6-7,9,11-12,15-16]。试验组403例患儿，发生术后躁动92例，对照组400例患儿，184例发生术后躁动，各研究结果间有异质性 (P<0.000 01)，采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示：试验组小儿在全身麻醉苏醒期间躁动的发生率是对照组小儿的0.36倍[OR=0.36，95%CI(0.27，0.49)，P<0.001](见图2)，说明右美托咪定可以减少小儿全身麻醉复苏期间的躁动发生。

图2 试验组与对照组苏醒期躁动发生数比较的Meta分析

2.4.2 右美托咪定在小儿全麻苏醒期间对睁眼时间的影响 全身麻醉的小儿应用右美托咪定睁眼时间的研究文献有6篇[5,11,14-17]，异质性检验(P<0.000 01)，因在小儿全身麻醉后睁眼时间的研究之间存在异质性，Meta分析采用随机效应模型进行。结果显示：右美托咪定没有增加睁眼时间[MD=4.67，95%CI(1.15，8.18)，P>0.05]，差异没有统计学意义(见图3)。

图3 试验组与对照组睁眼时间比较的Meta分析

2.4.3 右美托咪定在小儿全麻中对拔管时间的影响 有7个研究[6-9,11,15-16]对小儿全麻应用右美托咪定后拔管时间或移除喉罩时间进行了研究。异质性检验(P<0.000 01)，存在异质性，Meta分析采用随机效应模型进行[MD=0.89，95%CI(-0.04，1.82)，P=0.06](见图4)，差异无统计学意义。

图4 试验组与对照组拔管时间比较的Meta分析

2.4.4 右美托咪定对小儿全身麻醉后 PACU停留时间的影响 对全身麻醉的小儿应用右美托咪定后在 PACU 停留时间的研究文献有9篇[5,7-12,15-16]，异质性检验P<0.000 01，存在异质性，Meta分析采用随机效应模型进行。结果为试验组和对照组在PACU的停留时间差异无统计学意义[MD=0.92，95%CI(-2.28， 4.13)，P=0.57](见图5)。

图5 试验组与对照组PACU停留时间比较的Meta分析

3 讨论

本系统评价共收集到13个已完成的关于右美托咪定用于小儿全身麻醉的随机对照试验，共包括1 106例患者。以全麻苏醒期间苏醒期躁动发生数作为有效性指标，以睁眼时间、拔管时间、PACU停留时间作安全性指标，进一步评价了右美托咪定应用于小儿全身麻醉后对苏醒质量的影响。结果显示在围术期使用右美托咪定能减少全身麻醉期间躁动的发生，但对睁眼时间、拔管时间和PACU的时间没有影响。

由于麻醉药物的残留和小儿其生理、心理及解剖等特点，小儿全身麻醉苏醒期易发生各种并发症，如苏醒期躁动、呼吸抑制、呼吸道梗阻等。其中，小儿在苏醒期躁动的发生率是显著高于成人的，有研究显示患儿在吸入七氟烷全身麻醉后苏醒期躁动的发生达17%～83%[18]。而术后躁动往往引起血流动力学的不稳定、行为异常、坠床、引流管的脱落等不良事件的发生，不利于小儿术后的恢复。目前多认为全身麻醉苏醒期躁动与术后疼痛以及麻醉时间、手术方式和患儿精神心理相关。右美托咪定通过α2受体的激活诱导，活化蓝斑受体，进而影响内源性睡眠通路，模仿自然的睡眠[19-20]产生镇静作用，同时作用脊髓的α2受体还可产生一定的镇痛作用，从而改善小儿全身麻醉后苏醒期的复苏质量，可能与减少全麻苏醒期间苏醒期躁动的发生有关。

理论上，右美托咪定对呼吸影响小，它作为麻醉的辅助用药可以减少麻醉药物的用量[21]，因此全身麻醉后的苏醒时间理应缩短，但本研究说明使用右美托咪定后小儿的睁眼时间、拔管时间以及PACU的停留时间差异没有统计学意义，具体机制尚待研究。

本研究表明在围术期应用右美托咪定不增加小儿睁眼时间、拔管时间以及PACU的停留时间，但能减少麻醉苏醒期躁动的发生，提高小儿全身麻醉苏醒的舒适性，这对临床有一定意义。

我们纳入的研究均为随机双盲实验，从文献质量上来看质量较高，但由于试验是在不同国家不同医院完成的，在麻醉方式选择、手术技术、麻醉管理以及术后护理等方面也有一定差别，且不同手术影响因素也不尽相同，加之给药时间和给药方式有的也不一致，有可能存在一定的偏倚。因此，本研究的论证强度在一定程度上可能会受其影响，所以，请慎重看待以上结论。