肘关节异位骨化发病因素及诊治进展

居家宝 寇玉辉，2 张殿英,2,3 姜保国,2

作者单位：100044 北京大学人民医院创伤骨科1；100044 北京大学人民医院创伤与神经再生研究所2；100044 北京大学滨海医院骨科3

肘关节异位骨化（heterotopic ossification，HO）是指软组织或关节内骨骼以外新生骨形成的病理过程，常见于严重创伤及骨形态蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）受体基因突变的患者［1］。临床症状包括局部疼痛、关节活动受限和神经功能紊乱等。目前用于预防HO 的措施效果有限，手术切除病灶是主要的治疗手段，但难以解决疼痛和关节挛缩等慢性后遗症。即使手术切除，术后也存在复发风险。现主要就HO 的流行病学、病因、临床诊断及治疗等三方面进行综述。

一、流行病学及病因

肘关节HO 病因分原发和继发两大类，不同病因其流行病学存在差异。原发性HO 见于罕见的遗传性疾病，如进行性骨化性纤维发育不良症（fibrodysplasia ossificans progressive，FOP） 和 进 行 性 骨 发 育 异 常（progressive osseous heteroplasia，POH）。FOP 是由于BMPI 型受体，活化素受体样激酶2（activin receptor-like kinase 2，ALK2）R206H 杂合突变所致［2］，自发性软组织炎症及创伤可诱发HO，最终导致关节强直。FOP 是一种罕见病，西方国家患病率约为1 ∶2 000 000，国内目前确诊患者109 例［3］。POH 是一种常染色体显性遗传病，由于GNAS 杂合突变所致膜内骨形成，可散发，也可家族性发病，HO 从真皮向深部组织进行性进展是最具特征性的表现［4］。

继发性HO 常见病因包括创伤、烧伤和中枢神经系统损伤。一项关于HO 的系统综述共纳入39 篇文献587 例患者（626 个肘关节），在626 个肘关节中、创伤所致343 个（54.8%）、烧伤所致174 个（27.8%），创伤性脑损伤所致109 个（17.4%）［5］。肘关节是烧伤患者HO 最常见的部位，伤后3 个月可表出现明显疼痛及关节活动受限。一项纳入2 979 例烧伤患者的多中心研究提示HO 的发病率约3.5%，98 例HO的患者中97 例为肢体烧伤，96 例行肢体植皮手术。烧伤体表面积大于30%及肢体烧伤行皮肤移植者HO发病率显著增加［6］。 肘关节骨折后HO 发病率为7%～21%［7］。一项纳入786 例肘关节骨折的前瞻性研究发现，术后55 例（7%）患者出现影响肘关节活动范围的HO。不同骨折类型发病率有所差异，鹰嘴合并桡骨头骨折无HO 发生，而漂浮肘约36% 发生HO。此外，多因素分析提示肘关节骨折受伤至手术时间超过1 周，或肘关节制动超过2 周是HO 的危险因素［8］。Park 等［9］回顾性分析了162 例行尺侧副韧带重建术的患者，共8 例（4.9%）发生HO，2 例患者无明显症状。这项研究提示无论骨折还是手术操作导致的创伤所引起的局部炎症反应是HO 的始动因素。

Robinson 等［10］在回顾性研究中发现相比于择期全肘关节置换，创伤后行全肘关节置换明显增加了术后HO发病率。Baghdadi 等［11］在一项前瞻性研究中发现肥胖患者在全肘关节置换术后HO 风险提高了3 倍。一项关于全肘关节置换术后HO 的系统综述提示，45 项研究共纳入2 256 例患者，233 例（10%）术后影像检查发现HO，59 例（3%）存在临床症状，13 例（0.6%）因HO 行翻修手术。由此可见全肘关节置换术后HO 发病率因原发疾病不同各异，关节强直术后7%（2/29），骨关节炎术后5%（1/19），创伤后关节炎4%（4/108），肱骨远端骨折3%（9/330），类风湿性关节炎1%（5/371），骨折不愈合1%（1/123）［12］。 HO 发病率如此之高，明显影响了肘关节的功能［13-14］。一项因HO 行手术治疗的调查提示，626 例患者术前平均关节活动范围29°（0°～65°），屈曲60°（0°～10°），伸直受限31°（0°～72°）。193 例患者关节强直，433 例关节部分活动受限，活动范围44°（11°～65°），伸直受限47°（26°～72°）。HO 严重限制了关节活动，影响了日常生活质量［5］。

二、临床诊断

HO 可导致功能障碍，临床症状包括疼痛、肿胀、关节活动受限、伴或不伴尺神经感觉或运动障碍。由于伤后肘关节长时间制动所致关节僵硬增加了HO 诊断的难度［15-16］。X平片检查有助于明确诊断，并可指导手术方案的制定。1994 年，Hasting 和Graham［17］综合影像学表现及临床功能提出了HO 的分型，见表1。此外，最初用于全髋关节置换术后HO分型的Brooker 系统也可应用于肘关节领域［18-19］。

表1 HO 的Hasting-Graham 分型

平片检查只能发现骨性病变，无法检出尚处于软骨阶段的病灶。核磁共振检查可提供骨化病灶与周围软组织间的关系，有助于制定手术方案，评估手术风险。然而当患者出现临床症状行影像学评估时，此时主要的治疗方式仅为手术切除。因此，影像学检查发现早期病灶对于恢复肘关节功能具有重要意义。新兴的影像学检查手段中，单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）展现出了良好的应用前景，它能够将病灶放射摄取与代谢活性联系起来，从而显示出代谢活性增高的非骨化性病灶，进而指导治疗方案及手术切除范围［20］，但是SPECT 检查操作复杂，价格昂贵。超声检查也可以发现早期病灶。B 超可探查到软组织内异质性，富含血管的病灶。相关研究提示在骨扫描发现代谢活性增高灶之前2 周，超声检查就能探查到具有成骨潜能的软骨成分［21-22］。此外，拉曼光谱无放射辐射，是一种无创的检查手段。它能检测出与胶原和早期矿物质沉积相关的光谱改变，不仅能做到实时诊断，且光谱分析过程相对流程化，避免了主观因素的影响［23-24］。

三、治疗

HO 治疗手段包括预防和手术切除。由于不同病因所致HO 发病率有所差异，以及预防措施潜在的不良反应，创伤患者并不常规选择预防治疗。

非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是HO 一级预防和手术切除骨化病灶后二级预防的常用药物。相关研究提示创伤后炎症应答过程中，巨噬细胞及中性粒细胞等炎症细胞可分泌诱导成骨分化的细胞因子，如IL-1、IL-6 等［25］。NSAIDs 可通过减轻局部炎症反应，减弱BMP 信号通路预防HO 发生。一项纳入152 例创伤后HO 灶行手术切除的回顾性研究中，预防治疗组每天口服塞来昔布200 mg，持续4 周，术后3 个月时HO 复发率约10%，而未口服预防组约30%，术后9 个月时两组HO 复发率分别为26% 和57%［26］。然而，NSAIDs减少HO 是通过抑制炎症因子，还是通过减少疼痛使患者早期活动以改善关节功能，有待进一步深入研究。此外，长期口服NSAIDs 增加胃肠道出血风险，并且在骨骼肌肉损伤和神经损伤的患者中这一风险显著增高。此外，有研究表明NSAIDs 增加骨折不愈合的风险［27］。

放射治疗HO 围手术期耐受性良好，可降低术后复发率，但总体效果一直存在争议。一项纳入11 例烧伤患者的研究提示手术切除病灶后24 h 内行单剂量放疗，仅1 例患者术后复发，且无伤口愈合不良等相关并发症［28］。另一项研究报道HO 灶切除术后48 h 内行单剂量放射治疗，复发率约为10%［29］。而另一项前瞻性随机对照试验提示肘关节骨折术后行单次700 cGy 放射治疗显著增加了骨折不愈合率，而并未降低HO 发病率［30］。

双磷酸盐可通过诱导破骨细胞凋亡抑制骨吸收，其HO的预防效果存在争议。一项双盲随机试验证实伊替膦酸钠可降低创伤后HO，而另一项回顾性研究提示唑来膦酸钠并未降低脊髓损伤患者HO 发病率［31］。另一类展现出应用前景的药物是视黄酸γ 受体激动剂帕罗伐汀，它可通过抑制软骨细胞的成骨活性减轻HO。这一药物已进入美国FDA临床II 期试验用以治疗FOP 的患者，但对于继发性HO 的效果有待于进一步的研究［32］。

手术切除病灶是治疗HO 的基本方法。手术指征包括肘关节疼痛，关节活动受限及尺神经功能障碍。手术相对禁忌包括骨化病灶软组织包裹不全及术后无法进行功能康复训练等。手术时机的影响因素包括HO 的病因及骨化病灶成熟度，创伤性HO 病灶常于6～9 个月后切除，脊髓损伤相关的病灶可在12 个月后切除，而创伤性脑损伤相关的HO 病灶建议18 个月后切除［1］。成熟的骨化病灶在影像学上表现为光滑的皮质骨边界和清晰的骨小梁纹理。大多数学者认为一旦影像学提示骨化病灶成熟，即可行手术切除。一项回顾性研究提示手术等待时间大于12 个月增加术后肘关节功能恢复不佳的风险，早期手术切除可减轻组织挛缩和肌肉萎缩，更早的开始康复训练［33］。Chen 等［34］回顾性分析了早期手术及延迟手术对肘关节功能的影响，结果提示手术时机对术后复发及肘关节功能无明显影响，但早期手术可尽早开始功能锻炼。

HO 病灶切除可行开放或关节镜手术［35］。通常而言，前次为骨折手术或术中存在神经解剖变异的患者再次手术首选开放手术。开放手术也适用于大面积关节挛缩松解术及神经减压术。开放手术常取后正中切口。稍偏内侧切口可降低伤口愈合不良的风险，还可行尺神经减压。尽管外侧切口可将伤口愈合风险降至最低，但无法行神经减压［36］。烧伤所致HO 的患者切口应选择能够探查及肘关节的无瘢痕挛缩的皮肤之上。无论选择何种切口，皮瓣应当掀起，不仅可避免皮肤坏死，还可降低皮神经损伤的风险。

肘关节屈曲受限提示前方骨赘形成，后方关节囊紧张，而伸直受限则提示前方关节囊僵硬，后方骨赘形成。从正常骨组织中剥离出HO 病灶需要分辨出组织间隙。骨刀或骨钳可用于分离粘连组织，但应当避免损伤正常骨组织。分辨出尺神经后，近端及远端游离神经并行前方皮下组织转位。部分患者存在术后尺神经损伤症状，有研究报道术中游离尺神经至肘关节可降低尺神经损伤风险。尺神经被HO 病灶所包裹时需仔细分离。外侧需要辨认并保护桡神经骨间分支，术中可在肱肌及肱桡肌之间分辨出桡神经。术中是否行关节囊松解取决于患者活动受限类型。烧伤患者一期行瘢痕挛缩松解时需软组织覆盖创面，可选择肱桡肌或尺侧腕屈肌皮瓣［37］。手术结束前需轻柔地活动肘关节确认活动范围。术后肘关节需背侧石膏夹板固定过夜，关节活动训练应在术后24 h 开始。术后神经血管检查确保三大主要神经分支无功能受损［33］。

即使术后肘关节活动范围及关节挛缩可明显改善，但很难回到伤前状态。部分单中心研究报道关节活动范围可改善50°～110°［38］，并发症包括感染、神经损伤和术后复发，术后复发率可高达20%。一项系统综述共纳入626 例HO 的患者，平均肘关节活动范围改善67°。根据不同病因分层分析提示创伤所致HO 的患者术后活动范围改善程度最大，而创伤性脑损伤的患者术后活动范围改善最小。研究报道约14% 的患者术后因复发所致僵硬、感染、神经血管损伤而行二次手术治疗［5］。

文献中报道的康复训练方案各有差异［39-40］。部分学者认为损伤后短期内大量运动加重HO，而部分学者认为HO是由于长期制动所致。有研究提倡术后1 个月行早期持续的关节活动范围内被动训练附以动态夹板固定以避免HO，而HO 一旦形成，则建议行无痛活动范围内的功能锻炼。但部分研究提示过度活动可导致局部炎症反应，增加HO的风险。目前虽缺乏规范的物理治疗方案，但对于关节活动受限以致影响日常生活的患者而言，物理治疗可明显改善生活质量。因此，未来仍需大量研究进一步寻找HO 病灶切除术后固定及早期功能锻炼的平衡点从而取得满意的临床效果。

创伤后HO 是临床常见问题，严重影响关节活动范围。高危患者可口服NSAIDs 或放射治疗进行预防。手术切除是成熟HO 病灶治疗的主要手段，可明显改善肘关节功能，提高患者生活质量，但术后HO 复发是较为棘手的问题，未来仍需进一步研究探讨HO 的防治策略。