炎症性肠病的脑肠互动研究进展

炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，患者若未经积极治疗易造成生活质量[1]、心理健康[2]和社会功能[3]下降。根据流行病学统计，全球IBD的发病率呈逐年上升趋势[4]，其在中国正逐渐成为患病人数庞大的消化系统疾病。目前IBD的病因尚未完全明确，临床上亦无根治方案。以往IBD的内科治疗策略强调以抗炎为主导，辅以抗感染、营养支持等综合治疗。近年来心理因素与IBD之间的关系受到高度关注，心理因素对IBD发病的影响、脑肠之间的交互机制以及心理治疗是否能成为IBD的有效治疗手段成为当下研究的热点。本文就心理因素与IBD的双向关系、脑-肠轴(GBA)在IBD中的作用机制以及以GBA为靶点的IBD治疗策略作一综述。

1 心理因素与IBD的双向关系

以往认为心理因素通过影响运动、感觉、黏膜屏障等胃肠道生理功能，从而改变肠易激综合征(IBS)等功能性胃肠病患者的疾病体验和行为，最终影响治疗的选择和临床转归。近年来研究不断揭示心理因素通过GBA的作用，在器质性疾病(如IBD)的病程中扮演着重要角色。IBD患者具有一些共同的心理特点，如强迫行为、神经质、依赖、焦虑、抑郁、不适当的激进或愤怒等，其中较为突出的心理异常是焦虑和抑郁。IBD患者焦虑和抑郁的发生率分别为19.1%和21.2%[2]，不仅明显高于普通人群，亦高于IBS患者[5]。长期症状反复、合并肛周疾病、惧怕手术、经济状况不佳、诊断时年龄较小、家庭社会压力以及应用糖皮质激素治疗是造成IBD患者焦虑和抑郁的主要原因。研究者进一步分析发现，青少年、女性和活动期IBD患者是发生心理异常的高危群体。一项欧洲的大型队列研究显示，高达47.4%的青少年IBD患者存在焦虑或抑郁症状，而女性患者和活动期患者出现焦虑或抑郁症状的概率明显高于男性患者和缓解期患者[6]。由此可见，IBD症状、合并症是造成患者负面心理影响的根源，而临床治疗决策、医疗费用支出、家庭社会压力等问题也不容忽视。

心理因素对IBD的症状迁延和炎性反应加重也具有影响：(1)躯体症状 如腹痛、乏力等症状不仅是IBD活动期的临床表现，也以躯体症状的形式表现于具有潜在心理疾病的缓解期IBD患者。当IBD患者的肠道炎性反应已控制得较为理想时，心理因素仍可以躯体症状的形式表现，使得患者持续存在相应主诉，从而降低生活质量。(2)IBS样症状 IBS样症状(如腹泻)与IBD患者的肠道炎性反应严重程度并不一定平行。11%～35%处于临床缓解期的IBD患者依然长期存在腹泻症状，其中部分患者甚至已达到肠道组织学缓解状态。缓解期IBD患者存在IBS样症状的概率是普通人群的4 倍[7]，推测这种现象产生与心理因素参与导致患者肠道通透性增加相关。(3)加重肠道炎性反应 除上述躯体化症状、IBS样症状外，心理因素也可直接造成IBD患者肠道炎性反应加重或疾病复发。有研究显示伴有心理疾病的IBD患者的内科治疗失败风险更高，治疗缓解后更易复发[8-9]。心理因素可作为IBD预后的预测因素。

综上所述，心理因素与IBD之间存在双向关系：肠道炎性反应可对患者心理产生负面影响，而心理因素亦可病情加重肠道炎性反应并导致疾病复发；心理健康问题并不总是IBD的结果，也可以是IBD病情加重的原因。这种双向通路是肠道微环境与中枢神经系统之间通过调节心理-神经-内分泌-免疫等因素进行相互作用的，又称为GBA。

2 GBA在IBD中的作用机制

2.1 GBA的组成

GBA是大脑和肠道之间的双向神经体液交通系统，包括中枢神经系统、自主神经系统(交感神经及副交感神经)、内分泌系统[下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、消化道内分泌系统]、免疫系统与肠道微环境(肠道屏障、肠道菌群、肠道免疫应答等)。这种脑与肠道之间的连接作为一个复合体整合环路中的交通信号，从脑部的情感中枢到认知中枢，经由神经递质传导至周围器官和肠道，影响肠道感觉、运动、内分泌、自主神经和免疫功能。目前认为GBA与IBD、IBS、帕金森病等的发病密切相关[10-11]。

2.1.1 神经传导通路 自主神经系统的传入神经成分可感觉及传递肠道微环境的改变，其中副交感神经主要传递食物、药物、微生物、代谢产物等信息至延髓孤束核及骶髓，交感神经主要传递内脏痛觉至脊髓胸腰段，进一步将内脏信息传递至中枢自主神经系统进行处理，最终通过自主神经系统传出成分将应答信息传递到外周器官(如免疫系统、内分泌系统、肠道等)。此外，中枢神经系统中存在含丰富血管但缺少完整血脑屏障的室周器，以此与外周血联系。室周器也有感受及分泌成分，通过感受血液中细胞因子等信息调节HPA轴。

2.1.2 神经-内分泌-免疫通路 当下传的中枢调控信息通过自主神经系统的传出成分到达靶器官或靶细胞后，交感神经通过释放儿茶酚胺作用于肥大细胞的肾上腺素能受体，可以促使其活化脱颗粒，释放组胺、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子，进而提高肠道通透性及促进炎性反应。而副交感神经则表现为抗炎作用，副交感神经通过释放乙酰胆碱结合免疫细胞表面的胆碱能受体，减少释放炎性因子。此外，大脑的前额叶皮质和杏仁核也是GBA的重要组成部分。前额叶皮质作为处理情感及认知的高级中枢，通过调控自主神经系统活性进而调控HPA轴和杏仁核的功能。

2.1.3 肠道微环境 除HPA轴外，消化道存在促肾上腺皮质激素释放激素因子(CRF)，CRF可通过结合肠道免疫细胞的CRF受体改变肠道通透性和免疫应答。肠道通透性的改变可进一步导致肠道菌群失衡，因此近年来研究者将GBA描述为“脑-肠-菌群轴”。

2.2 GBA双向通路在IBD中的作用机制推测

GBA是心理因素与肠道炎性反应相互作用的桥梁。心理因素通过GBA介导增加患者肠道通透性、改变肠道菌群、增强免疫反应从而加重IBD病情[12]，此为GBA介导的自上而下的通路：(1)肠道通透性增加 IBD患者中枢神经系统受到焦虑和抑郁刺激后可引起体内各种炎性因子如TNF-α、短链脂肪酸(SCFA)和微生物代谢产物发生改变，上述改变通过自主神经系统、HPA轴和CRF介导增加肠道通透性。其中交感神经通过释放儿茶酚胺作用于肥大细胞的肾上腺素能受体，促使其活化脱颗粒，释放组胺、TNF-α、白细胞介素-10(IL-10)等细胞因子，进而提高肠道通透性、增强黏膜免疫。而HPA轴和CRF则通过分泌糖皮质激素和肾上腺素作用，改变患者肠道动力、分泌功能以及增强肠道通透性。肠道通透性增加后进一步造成肠道菌群移位、外周血细菌毒素增加，从而激活T细胞导致全身炎性反应加重。(2)肠道微生态失衡 焦虑和抑郁可直接导致患者肠道微生态失衡，从而增强肠道黏膜免疫反应，导致内脏高敏感，加重病情。动物研究发现对结肠炎小鼠施加情绪压力刺激，可造成小鼠肠道微生态失衡并加重结肠炎病情；而给予小鼠益生菌治疗后则可预防情绪压力对结肠炎病情造成的影响。临床研究同样显示抑郁患者存在肠道微生态失衡现象，其中拟杆菌、变形菌、放线菌、肠杆菌和异丁酸含量增加，而双歧杆菌、乳杆菌、5-羟色胺、SCFA、去甲肾上腺素水平下降。肠道微生态失衡后可进一步加重IBD患者肠道的炎性反应[13-14]。

除上述由GBA介导的自上而下的通路外，IBD与心理疾病之间还可能存在自下而上的通路，即肠道炎性反应引起心理疾病。有研究发现当小鼠感染空肠弯曲菌或柠檬酸杆菌后易表现出焦虑样行为，推测肠道菌群失衡后可导致中枢神经系统中相关神经递质激活[15]。近年来的动物研究发现结肠炎小鼠的肠道炎性反应可造成血清C反应蛋白和皮质醇水平升高，通过HPA轴向上传导引起大脑边缘系统中以环氧合酶-2水平升高为代表的炎性反应加剧及脑源性神经营养因子(BDNF)减少，而BDNF减少被认为与焦虑等心理疾病直接相关[16]。目前GBA在IBD中的双向作用机制(图1)研究大多局限于动物研究和体外研究，临床研究甚少，IBD患者的脑肠互动机制有待进一步研究明确。

图1 GBA双向通路在IBD中的作用机制推测

2.3 以GBA为靶点的IBD治疗策略

近20年来，随着治疗药物的研发和治疗理念的革新，IBD治疗目标不断发生变化。在治疗药物较为匮乏的年代，医患双方仅以症状缓解作为治疗目标。有研究发现促进肠道黏膜愈合能有效改善疾病预后，其后学术界逐渐开始强调内镜缓解的意义。2015年一项由世界IBD研究组织(IOIBD)发起的关于制定IBD治疗目标的专家共识中确立了12条IBD治疗达标的推荐意见，将临床缓解、患者主诉缓解和内镜缓解共同设定为IBD治疗的目标(表1)[17]。该项专家共识首次将患者主诉缓解纳入IBD治疗达标准则，说明了IBD患者主观感受和生活质量日益受到关注[18]。

表1 IBD治疗达标概述

当IBD患者炎性反应较严重时，患者主诉缓解与内镜缓解的治疗策略是一致的，即应用抗炎治疗降低肠道炎性反应负荷从而同时改善患者主诉和肠道炎性反应。生物制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂均为IBD内科抗炎治疗的主要策略。然而临床上时有IBD患者已处于炎性反应较轻或缓解期，而临床症状却迁延不愈的现象。此时采用抗炎治疗往往无法有效达到患者主诉缓解，而以GBA为靶点的各种非传统治疗方案却能脱颖而出，包括补充益生菌，低可酵解的低聚糖、双糖、单糖和多元醇饮食，抗抑郁药物以及认知行为治疗(CBT)[7]。

2.3.1 调整肠道微生态以减少肠道通透性 如前所述，由GBA介导的肠道菌群失衡和通透性增加是导致IBD患者持续存在IBS样症状的原因。补充益生菌可重塑肠道菌群、减少肠道通透性从而缓解患者腹泻症状。低多元醇饮食不仅可通过减少高渗透活性食物的摄入以降低肠道高敏感，还被证实具有改善肠道菌群丰度(如增加双歧杆菌)的作用，进而缓解IBS样症状。然而，上述方法是否能直接改善焦虑抑郁，目前仍存在较大争议[19-20]。

2.3.2 改善焦虑抑郁状态 小剂量抗抑郁药物不仅可直接改善IBD患者焦虑抑郁的评分，而且可通过促使副交感神经释放神经递质，减少机体释放炎性因子，从而使患者获益。多项研究报道使用抗抑郁药物(如度洛西丁、氟西丁等)可改善患者躯体症状和肠道炎性反应。

CBT是一种心理治疗方法，其理论基础强调学习过程的行为理论，强调错误认知或思考过程的认知理论。CBT聚焦于教导患者如何控制当前的困难及其维持因素，修正患者的思维方式可从情感上和生理上改变他们的感受和行为。CBT已被证实能有效改善IBD患者的焦虑和抑郁，从而由GBA介导进一步改善IBD症状和病情[7]。

3 结语

综上所述，心理异常可导致IBD患者治疗依从性不佳、症状迁延不愈、药物疗效欠佳，并最终影响疾病预后。以往对IBD患者的治疗方案围绕抗炎药物、营养支持、内镜介入和手术治疗，对由GBA介导的心理干预的重视程度不够。本文旨在通过对IBD患者中GBA作用的现象、机制和治疗策略的介绍，呼吁临床医师在制定IBD治疗策略时需兼顾患者的黏膜愈合和心理愈合问题，并期待以GBA为靶点的IBD治疗策略能为难治性IBD患者带来福音。