血清RBP-4水平与妊娠肥胖、妊娠糖尿病的关系

程 策，王雅慧，赵 霞，王国英，纪巧莹，刘 君，王素影

视黄醇结合蛋白 4(retinol binding protein-4，RBP-4)是一种新发现的脂肪因子，最早作为体内转运视黄醇类的一类蛋白质，主要由肝细胞合成，在脂肪组织表达和分泌，其在脂代谢和能量平衡中发挥重要作用[1-3]。目前多数研究表明，RBP-4是胰岛素抵抗的独立相关因素。妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)患者糖耐量异常和胰岛素抵抗均高于正常妊娠者，但RBP-4水平与妊娠合并肥胖、GDM的关系研究较少。本研究旨在分析血清RBP-4水平与妊娠肥胖、胰岛素抵抗的关系，进一步探讨妊娠肥胖合并GDM患者巨大儿出生率较高的内在机制。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2015-01至2016-12我院住院分娩的汉族单胎妊娠孕妇。GDM诊断标准参照2012年WHO建议采纳IADPSG标准，孕24～28周行75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)。OGTT示空腹血糖(FPG)≥5.1 mmol/L、1 h餐后血糖(1 h PG )≥10.0 mmol/L、2 h餐后血糖(2 h PG)≥8.5 mmol/L，受试者任何一点血糖指标达到或超过上述标准即诊断为GDM。计算体质指数(body mass index，BMI)，参照2001年中国肥胖问题工作组制定的中国成人体质指数分类建议[4]。选择未经治疗的单胎妊娠糖尿病孕妇62例，其中32例BMI>28 kg/m2的GDM孕妇(肥胖型GDM组)，30例BMI 18.5～23.9 kg/m2(单纯型GDM组)。另外选择无妊娠并发症的单胎妊娠孕妇56例，其中29例BMI>28 kg/m2(妊娠肥胖组)，27例BMI18.5～23.9 kg/m2的健康孕妇(健康对照组)。各组排除妊娠前糖尿病、肝病、肾病、高血压病、冠心病、结缔组织病、甲状腺疾病、多囊卵巢综合征等疾病，近2周有急性感染者，近期使用糖皮质激素者，多胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 孕妇年龄、分娩孕周、孕前BMI、收缩压、舒张压等基本信息从住院病历及孕期产检手册中查阅或计算获得。

1.2.2 生化指标及检测 各组孕妇禁食、禁水12～14 h，次日清晨7:00用一次性采血针取肘静脉血各3 ml， 注入与各个所测指标相对应的试管内，标本采集1 h内于2～8 ℃ 22 000 r/min离心20 min，离心后分离血清，一部分血清直接送检，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，强生干化学法测定三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、肝功能、肾功能、血常规等指标；一部分血清置-80 ℃冰箱保存，等待一次性同批检测RBP-4、APN及血清空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)。上述脂肪因子测定采用双抗体夹心ELISA法(美国R & D公司 )，批内差异系数<9%，批间差异系数<11%，实验步骤按试剂盒说明进行。稳态模型的胰岛素抵抗指数(homeostasis modelassessment，HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×空腹胰岛素(FINS)/22.5，该指数呈偏态分布，故取其自然对数统计分析。

2 结 果

2.1 一般情况 四组孕妇间的年龄、孕前BMI、孕周、收缩压和舒张压等比较，差异均无统计学意义。肥胖型GDM组新生儿平均体重，显著高于单纯型GDM组、妊娠肥胖组和健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 各组孕妇生产周数和新生儿体重比较

2.2 糖、脂生化指标及RBMP-4 肥胖型GDM组RBP-4水平高于其他3组，且肥胖型妊娠组RBP-4水平也高于健康对照组及单纯型GDM组。同时Home-IR升高在GDM组中表现明显，特别是在肥胖型GDM组(表2)。

表2 各组孕妇糖、脂生化指标及RBMP-4比较

2.3 相关性分析 血清RBP-4与孕前BMI、FINS、TG、HOMA-IR呈正相关，与APN呈负相关(P<0.05，表3)。

表3 孕妇血清RBP-4与各临床指标的相关性分析

3 讨 论

3.1 RBP-4与胰岛素抵抗关系 最近新发现RBP-4是与肥胖症有关的一种脂肪因子，尤其与妊娠糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征方面有一定的关系。GDM的发病机制目前尚不清楚，考虑主要为胰岛素分泌相对减少和胰岛素抵抗：(1)胰岛素的分泌相对减少。在妊娠期，尤其是妊娠中、晚期，胎儿及孕妇所需葡萄糖量增加，但GDM孕妇体内胰岛素分泌相对不足，导致血糖升高。(2)胰岛素抵抗。GDM孕妇妊娠期内分泌和代谢变化是造成这种IR的重要原因之一。HLA-Ⅱ类基因可使孕妇患GDM的易感性增加，C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素-6等炎性因子及RBP-4、脂联素等脂肪细胞因子也与IR及GDM的发生相关[5]。

本研究发现，妊娠糖尿病患者血清RBP-4浓度高于健康对照组孕妇。同时发现血清RBP4水平与孕期体重指数、三酰甘油、空腹胰岛素及HOMA-IR呈正相关，此结果与Ortega-Senovilla等[6]研究一致，GDM患者RBP-4的增高不仅体现在母体的血清中，与健康对照组相比，在脐血GDM患者RBP-4也出现了一定的升高，这种升高同时伴随母体血清中血清葡萄糖、胰岛素、胰岛素葡萄糖比值、HOMA的增高[7]，说明RBP-4增高可能与胰岛素抵抗有一定的相关性。

3.2 RBP-4与妊娠肥胖合并GDM关系 人体脂肪组织可分为白色脂肪和棕色脂肪两种。白色脂肪组织可以分泌大量的脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、RBP-4等，参与胰岛素信号转导、糖类脂类代谢及血管生物学作用。有研究证实，肥胖孕妇GDM的发生率较普通人群明显升高[8]，孕期增重过多和母亲年龄的增长也可以增加GDM的发生率[9，10]。

GDM的发生与孕妇的BMI成正相关，若去除肥胖因素，GDM的发病率大约会下降50%[11，12]。可见，肥胖和孕期增重过多是GDM发生的重要危险因素，故在孕前将BMI控制在正常范围及孕期合理饮食，使孕期体重适量增长，可以一定程度上降低孕期患GDM的风险，从而减少母婴并发症的发生[13，14]。

本研究表明肥胖型GDM孕妇的婴儿体重明显高于其他组，提示孕前肥胖的GDM孕妇可能母婴并发症较多，导致婴儿提前出生且巨大儿出生率增高。虽然大多数GDM孕妇分娩后糖耐量可恢复正常，但其日后患2型糖尿病的风险增加，其后代成年后发生肥胖、糖耐量异常、2型糖尿病的风险亦增加，本研究结果与相关文献[15-17]相符。

综上所述，RBP4 是胰岛素抵抗和代谢综合征发展早期的重要影响因素之一。尽管有学者存在不同的观点，但还需在今后的研究中进一步讨论与研究。RBP-4 推动了对妊娠肥胖、妊娠糖尿病、胰岛素抵抗的研究，并已成为现今最受人关注的脂肪因子之一。