肺癌合并下肢深静脉血栓1例抗凝治疗的药学监护

吴之琳，石 峰，姚响文

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，近年来研究报道表明，肺癌的发病率和死亡率均明显增高，肺癌在男性中发病率和死亡率是所有恶性肿瘤的第一位，在女性中发病率和死亡率为第二位[1]。下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis of lower limb, DVT)是静脉血液在下肢深静脉血管内凝结形成的血栓，血栓部分或全部堵塞某些静脉血管会引起相应部位循环障碍，导致局部肿胀、疼痛、皮肤颜色改变等临床表现。文献[2]表明，15%的恶性肿瘤患者可诱发DVT，恶性肿瘤是DVT的高危因素。对于DVT，及时使用抗凝药物是治疗的关键方法之一，但是抗凝药物治疗窗狭窄，患者个体差异大，如何及时、有效地调整患者的抗凝药物治疗方案就显得尤为重要。现从临床药师角度，分析1例肺癌合并下肢深静脉血栓患者的抗凝治疗，为临床合理使用抗凝药物提供参考。

1 病例报告

1.1 一般情况 患者，女性，63岁，因“确诊肺癌7 d”，于2018-05-06入院。患者7 d前因胸痛伴头部疼痛在我院就诊，胸部CT提示：左上肺占位(31 mm×30 mm)。头颅MR提示：双侧额叶多发占位，考虑转移可能性大。行肺穿刺检查病理为：肺腺癌，基因检测：EGFR18、19、20、21阳性。病程中无明显咳嗽咳痰，无胸闷气急，无恶心呕吐，饮食睡眠尚可，体重无明显下降。有“青霉素、头孢菌素类”药物过敏史，否认其他病史及食物过敏史。入院查体：体温36.8 ℃，呼吸20次/min，血压130/85 mmHg，脉搏72次/min。听诊双肺呼吸音清，未闻及明显的干湿啰音及胸膜摩擦音。双下肢无水肿。血常规：白细胞6.59×109/L，红细胞4.03×1012/L，血小板147×109/L。肿瘤指标：CEA 4.08 ng/ml。凝血三项：PT 11.5 s，国际标准化比值(international normalized ratio, INR) 1.01，D-D二聚体6.89 mg/L。入院诊断：癌Ⅳ期伴脑转移。

1.2 治疗经过 于2018-05-06因“确诊肺癌7 d”入院，入院后因胸部及头部疼痛给予盐酸曲马多缓释片 0.1 g，2次/d，控制疼痛。由于患者拒绝化疗，同时结合基因检测结果EGFR18、19、20、21阳性，给予吉非替尼250 mg，1次/d靶向治疗。治疗中患者无特殊不适，疼痛控制尚可。5月25日出现左下肢青紫、疼痛、左侧足背动脉搏动减弱、皮温下降。B超检查提示：左下肢髂总静脉、股总静脉、胫前静脉、胫后静脉及大隐静脉血栓形成。检测INR值为3.67，PT为19.40。院内会诊后考虑患者目前状态欠佳，不适宜手术，建议给予低分子肝素钙注射液0.4 ml，2次/d，华法林片1.25 mg，1次/d，进行抗凝治疗，用药3 d后，患者左下肢青紫、疼痛、左侧足背动脉搏动减弱、皮温下降等症状明显好转。继续给予低分子肝素钙联合华法林抗凝治疗，检测INR值分别为2.18和2.01，符合美国胸科医师学会推荐抗凝治疗INR值维持在2～3的要求。患者无明显左下肢青紫、疼痛等症状，停用低分子肝素钙，给予华法林单药2.5 mg，1次/d长期抗凝治疗，监测凝血功能。6月10日临床药师发现患者INR骤升为6.31，期间患者未见出血及任何不适。研究表明，当INR> 4.0时，合并出血的发生率增高，故临床药师建议主管医师暂时停用华法林，给予维生素K1注射液10 mg肌内注射，临床医师采纳后，复查INR为4.86。继续停用华法林1 d后，复查INR为1.86，给予华法林1.88 mg长期抗凝治疗，用药3 d和5 d查INR值分别为2.35和2.72，维持华法林1.88 mg长期抗凝治疗。患者未见出血及任何不适。患者入院治疗过程中华法林使用剂量和INR监测值见图1。

图1 INR值随华法林剂量调整的检测情况

2 讨 论

恶性肿瘤与DVT的关系密切而复杂，在DVT患者中，10%～30%的患者同时患有恶性肿瘤。恶性肿瘤是DVT的高危因素，主要表现在以下几个方面：(1)恶性肿瘤可以激活患者体内的部分凝血物质，改变凝血功能；(2)机体为应对肿瘤急性期产生的应激反应；(3)部分肿瘤组织可以机械性压迫血管，使静脉阻塞；(4)化疗药物引起的细胞毒作用刺激机体而导致血液的高凝状态[3]。因此，对于恶性肿瘤患者，需监测凝血功能，严密防范DVT的发生。

INR是监测血栓栓塞性疾病抗凝效果的主要指标，美国胸科医师学会发布的抗栓治疗与血栓预防临床实践指南明确指出，对于患有血栓栓塞的患者应尽早行抗凝治疗，推荐在整个治疗过程中，使INR维持在2.0～3.0为宜[4]。

对于DVT，目前常用的抗凝药物主要有普通肝素、低分子肝素和华法林。由于普通肝素在用药过程中不良反应多，容易导致血小板减少、自发性出血等严重后果，逐渐被安全性更高的低分子肝素取代[5]。本例患者在出现DVT后口服2.5 mg华法林维持治疗10 d，INR从2.01骤升为6.31，针对INR值的异常波动，临床药师认为就患者目前病情来看，很难清楚解释华法林抗凝过度的原因，初步判断可能与联用药物和饮食因素相关。

从联用药物方面来看，患者在治疗期间服用吉非替尼靶向抗肿瘤治疗和盐酸曲马多缓释片止痛治疗，在DVT形成后行华法林抗凝治疗期间同时服用上述药物。查阅资料发现，吉非替尼作为一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制药[6]，说明书提到体外代谢研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。而盐酸曲马多作为弱阿片受体激动剂，在癌痛治疗中拥有非常重要的地位。同时，其说明书提到“曲马多与香豆素衍生物(如华法林)一起使用要小心，因为有报道患者INR和淤斑会增多。文献[7]报道，曲马多在体内经肝药酶CYP2D6和CYP3A4代谢，代谢产物经肾脏排出。华法林含有S型和R型两种异构体，在体内S型经肝脏CYP2C9代谢，R型主要经肝脏CYP3A4、CYP1A2代谢。由此可见，吉非替尼、曲马多和华法林有一个共同的代谢途径——CYP3A4，这可能是三种药物之间产生相互作用的原因。患者在治疗过程中同时服用吉非替尼、曲马多和华法林，三者共同竞争CYP3A4代谢通路，底物间的竞争性抑制导致R型华法林代谢减少，体内华法林血药浓度偏高，从而造成抗凝过度，INR值骤升。此外，Kunze等[8]的研究表明，R型华法林可竞争性抑制S型华法林的代谢，导致作用较强的S型华法林代谢减少，华法林抗凝作用增强。另外报道表明，在部分患者中，作为CYP3A4底物的吉非替尼对CYP3A4酶的活性存在较弱的抑制作用，但是这种抑制作用强度是因人而异的[9]。由此根据吉非替尼、曲马多与华法林相互作用的既往文献报道和两者的体内代谢过程，可以判断该患者是吉非替尼、曲马多与华法林发生相互作用而导致华法林代谢减少，体内血药浓度升高，抗凝效果增强，从而引起患者INR值异常升高。

从饮食方面来看，药师通过询问患者家属得知，患者住院期间曾食用葡萄柚(又名西柚)。由于葡萄柚中含有香豆素类化合物，在体内可以抑制CYP3A4活性，使华法林的代谢减少，增加华法林的血药浓度，因而可以增强华法林的抗凝效果[10]。同时需要特别注意的是，维生素K可以影响华法林抗凝作用，在服用华法林期间应稳定进食富含维生素K的果蔬，保持饮食均衡，避免一次过量或零摄入富含维生素K的食物。

华法林是目前临床应用最为广泛的口服抗凝药，循证医学的研究结果表明它是当今抗凝治疗的首选药，但是却存在治疗窗窄、个体差异大等缺点，如何合理有效安全地应用华法林是当今医生和药师共同面临的难题。影响华法林抗凝效果的因素很多，包括联用药物、饮食、遗传、疾病状态等多个因素。因此，在服用华法林期间，应严密监测凝血功能，特别是INR值。对于深静脉血栓形成患者，服用华法林INR目标值应维持在2.0～3.0为宜，这样能在保证疗效的基础上最低限度地减少出血的风险。同时在治疗过程中，应高度警惕华法林与其他药物和食物相互作用，尽量减少合并用药的种类，并注意饮食结构。在应用华法林期间，如何能有效地抗凝、防止新血栓形成，同时又避免出血，是用药过程中的一个重要的监护方面，这需要临床药师加强用药监护，同时对患者进行用药教育，减少药物不良反应发生的风险。