三级妇产专科医院羊水栓塞13例诊治及文献复习

任明保，张亚伟，王宝俊，刘 野，陈国昌

羊水栓塞(amniotic fluid embolism, AFE)是指分娩过程中，以及在产后短时间内，羊水有形物质突然进入母体循环引起的一系列严重威胁孕产妇生命的分娩并发症，主要包括过敏性休克、呼吸及循环功能衰竭、弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、肾衰竭甚至猝死等临床综合征群，由于过敏反应是AFE发生的最主要和可能的机制，因此也曾被命名为“妊娠过敏反应综合征”[1]、类过敏炎性反应(anaphylactoid inflammatory mechanism)[2]以及类似全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)[3]等。目前，AFE在发病机制、疾病诊断、药物治疗、生命体征挽救等各个环节尚缺乏统一的意见，目前比较一致的意见是AFE的诊断主要依靠临床表现进行诊断，而上述的临床表现又多样而复杂，造成了AFE的诊断混乱及疾病发生率有较大差异，现有数据报道发病率为(1.9～7.7)/10万，属于罕见但危重疾病，病死率高达19%～86%[3，4]。本文对近年我院13例AFEAFE患者的临床资料进行分析和文献复习。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2011-03至2018-11产科分娩的所有产妇的住院病历，依据ICD-10编码“产科AFE”进行检索，获得13例AFE孕产妇的临床资料进行回顾性分析。

1.2 方法 记录所有患者AFE发生距分娩时间,高危因素(胎膜早破、宫缩过强、急产与缩宫素引产、高龄初产、羊水粪染、吸烟、过敏体质、多胎经产、前置胎盘与胎盘早剥、巨大儿、子宫与宫颈裂伤等)，临床症状(气紧、呛咳、尖叫、呼吸困难、发冷、发绀、窘迫、胸痛、恐惧感、抽搐、意识丧失、恶心、呕吐等)，体征(血压、脉搏、体温、呼吸、意识、中心静脉压、血氧饱和度、心电监护等)，实验室与影像学检查(血象、凝血功能、生化、血气分析，特异性的化验如静脉血查找羊水成分，经食管超声等)，药物与生命支持治疗(激素的种类、剂量、次数及时间，补液量及成分，血液制品，血管活性药物包括肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、西地兰、米力农、罂粟碱、阿托品、氨茶碱、酚妥拉明、肝素、速尿等，气管插管，辅助或体外循环，IABP,ECMO等)，产科操作(填宫纱、球囊压迫、B-Lynch、子宫切除术等)。

1.3 诊断标准与分组 AFE诊断基于《妇产科学》统编教材(8、9版)及参照1998年美国AFE国家诊断标准:(1)孕产妇出现急性低血压或心脏骤停；(2)产妇急性缺氧,表现为呼吸困难、发绀或呼吸停止；(3)产妇凝血功能障碍,实验室数据表明血管内纤维蛋白溶解, 或无法解释的严重产后出血；(4)上述症状发生在宫颈扩张、子宫收缩、分娩、剖宫产时或产后30 min内；(5)对上述症状缺乏其他有意义的解释者而得出诊断。

2 结 果

2.1 一般临床资料 共发生13例AFE，同期分娩总数109 401次，AFE发病率为11.88/10万。分娩孕周36+3周～41周，平均38.3周±3.3 d；年龄24～42岁，平均(35.4±0.7)岁；孕产次，孕1～4/产1～2。发生AFE距分娩时间：产时4例，在5～25(16.25±2.7)min后娩出婴儿；产后发生9例，距分娩时间为产后1 min到9 h，平均84.6 min。均为汉族，既往均体健。

2.2 AFE高危因素 13例中，高龄(≥35岁)占53.8%(7/13)；初产妇6例，经产妇7例，经产妇占53.8%(7/13)；有过敏病史者4例，其中哮喘1例，过敏性鼻炎1例，青霉素及头孢类抗生素皮试阳性者1例，过敏性紫癜病史1例；胎盘高危因素4例，3例于产时发现存在胎盘早剥，1例产前诊断边缘性前置胎盘；妊娠期高血压疾病4例，其中子痫前期3例，妊娠高血压1例；双胎妊娠1例，巨大儿1例，1例吸烟患者，烟龄10年以上，孕期10支/d。见表1。

表1 13例发生AFE患者高危因素分析

2.3 临床表现及诊治经过 本组13例AFE患者的临床表现多样，症状轻重不等，从一过性的呼吸道胸闷憋气症状到循环呼吸衰竭心脏骤停，见表2。所使用的救治手段从单药治疗到举全院甚至动用整个医疗系统的力量投入抢救，方得以挽救孕产妇生命。尽管11例出现了危及生命体征的临床表现(至少低血压、低血氧、DIC之一),但所有的患者均保全了生命，无患者死亡。

除外两例不典型患者，11例典型患者从发病到做出AFE诊断并进行救治的时间在1～40 min，平均(17.0±6.3)min。1例(编号11)孕40+3周，孕3产1经产妇，过敏体质，于凌晨5：50破水突发憋气入院，测血压90/60 mmHg,SpO284%，胎心60～70次/min,羊水黄染，以AFE、胎儿窘迫应用地塞米松、罂粟碱的同时，直接入手术室剖宫产并生命救治，最终产后出血4000 ml(顾忌羊水成分入血未常规应用缩宫素肌层注射)，DIC，失血性休克行子宫切除术，从发病到胎儿娩出时间25 min。1例(编号5)发病于转运产房途中，孕41周，孕3产2经产妇，40岁，宫口开大2 cm已破水，突然口唇发绀，意识丧失，血压40/26 mmHg，改送手术室气管插管并应用多巴胺、罂粟碱、去氧肾上腺素救治，同时剖宫产并纠正DIC，最终产后出血2500 ml但患者子宫得以保全，从诊断到用药救治时间为20 min。另外的9例均在发病时间短于10 min内得到用药治疗。

3例心脏呼吸骤停，行胸外按压，心肺复苏后复律成功，较长时间的呼吸机辅助呼吸及大量的血管活性药物方得以挽救生命，其中1例(编号9)发病凶险，表现为屏气用力后扭头，屈臂，咬牙，随即意识丧失，呼吸心跳骤停，迅即开始胸外按压的同时，误诊为子痫发作，予静推硫酸镁治疗，发病7 min后才考虑AFE，予地塞米松、罂粟碱、阿托品等药物，由于宫缩乏力，阴道出血不凝，之后不得不行子宫切除术，产后出血6000 ml,复苏成功生命体征趋稳后转综合医院ICU进一步治疗，最终生命得以保全。5例并发DIC,治疗DIC应用了大量的凝血因子以恢复凝血功能，9例产后出血1100～6000 ml,平均(2963±406)ml，输入大量的红细胞、血浆以挽救失血。4例血液中查找羊水成分，其中3例阳性。9例使用大量血管活性药物时间超过3 h。5例患者行子宫切除术,5例患者行气管插管加全身麻醉后使用呼吸机辅助呼吸，无辅助循环如IABP,ECMO病例。

表2 13例AFE患者临床表现、药物及辅助治疗

3 讨 论

3.1 诊断 AFE临床症状多种多样,轻者仅有轻度呼吸困难、严重者可发生猝死。以往曾以血液中找到羊水成分或尸体解剖中肺部发现羊水成分作为确诊的最终依据。但近10年来，对AFE的诊断越来越倾向于临床诊断。本组13例病例的诊断依据《妇产科学》统编教材(8、9版)而得出，发生率11.88/10万。有2例发生在2017年，虽然并未出现循环、呼吸或血液成分的明确变化，而只出现一过的胸闷憋气症状，但符合教材不典型AFE的诊断，故在统计病例时也被列入其中，这是目前研究报道中AFE发生并非罕见及发生率、致死率有较大差别的原因[5，6]。目前，把具有休克、呼吸及循环功能衰竭、弥漫性血管内凝血表现或其中之一表现者称为典型AFE，参照1998年美国AFE国家诊断标准，本文中另外11例符合典型AFE的诊断。

以往AFE实验室诊断主要依靠在母体外周血液中寻找胎儿成份,如Sialy-Tn(STN)、粪卟啉锌(ZnCP-1)检测,以及AFE病理变化,如C3、C4补体因子、纤维蛋白溶酶(s-tryptase)检测等,上述实验室检查虽对AFE诊断有一定帮助，但耗时长，不能快速得出最终诊断[7]。

3.2 发病机制 目前,虽然对AFE发生机制仍然未完全阐明,但发生AFE的条件主要有:(1)羊水存在；(2)产道及子宫创面血管开放；(3)过强子宫收缩。Kobayashi[8]对1966—2014 年PubMed 数据库关于AFE发生机制的文献研究发现，AFE至少两个机制：(1)胎儿抗原存在所导致的灾难性的心肺功能衰竭；(2)过敏性反应或类过敏样反应让AFE难以预防，也让胎儿抗原中羊水成分第一次暴露时即有可能发生AFE，继发的可能结果是补体反应、产后出血，心脏的肥大细胞成为IgE和IgG介导的集中性的发病原。Attwood提出AFE的过敏反应病理机制假说，Rafael和Benson[9]认为这一假说可以通过检测AFE患者血清类胰蛋白酶进行验证，当受抗原刺激时，细胞表面上的IgE进行交联，肥大细胞脱颗粒能大量释放组胺和类胰蛋白酶，其中类胰蛋白酶的峰值可以持续1～2 h，半衰期为2 h；而组胺的峰值仅能持续10 min左右，半衰期仅为2 min，所以在临床工作中，类胰蛋白酶比组胺会更容易被检测到。后期Fineschi等[10]报道，在AFE死亡患者和因过敏性休克死亡的患者中，经过肺组织免疫组化检查均发现了肥大细胞，而死于其他原因的患者尸体中却较少出现肥大细胞，因此，推论肥大细胞释放组胺、类胺、蛋白酶及其他介质，均可引起上述两类患者的过敏反应。

3.3 高危因素 临床上发生AFE的可能途径为宫颈内静脉、子宫胎盘异常血管、胎膜边缘处血管和羊膜渗透。发生AFE的高危因素有:外伤、胎膜早破、羊膜腔穿刺、宫缩过强、急产、缩宫素引产、高龄初产、吸烟、过敏体质、肥胖、多胎经产、前置胎盘、死胎、巨大儿、子宫破裂、宫颈裂伤、羊水粪染等。存在1个以上的高危因素时,发生AFE的概率更大,本组中7/13的病例同时存在高龄和经产两项高危因素，本文数据显示，高龄、经产、胎盘异常、妊娠期高血压疾病、过敏体质、羊水粪染是发生AFE的高危因素。Indraccolo等[11]对177例AFE(其中122例典型患者)行独立变量Logistic回归分析发现，在产时输入缩宫素增高了死亡发生率，整个数据库中并未发现其他的致死性的风险因素[11]。

但少数发生AFE的患者并无以上高危因素, AFE的发生也难以预测，因此按AFE病理生理机制进行救治临床路径尚未完善,临床上主要是针对临床症状进行处理。当临床医师发现分娩过程中或前后患者出现呛咳、尖叫、血压降低、呼吸困难甚至意识丧失,即刻按AFE用药抢救并呼叫帮忙，即使是过度诊断过度治疗亦在所不惜，这是非常重要的认识和需要采取的措施。本文中1例AFE发生于从病房到产房转运过程，由于转运人员认识不够到位，按计划将患者运至产房而非手术室，加重了病情，耽误了用药和手术操作时间，是应该深刻记取的教训。

3.4 治疗 AFE患者救治成功率高低与发病时间有关,当怀疑患者于分娩过程中AFE诊断时应有应急准备与措施,边救治边确诊,注意多学科合作。AFE的急救原则包括:保持气道通畅、维持氧供、积极抢救循环衰竭、纠正凝血功能障碍。首先要明确AFE的发生是类似于青霉素过敏性休克样的I型变态反应[12]，肾上腺素应该是有效的药物，Tamura解释认为AFE的病理生理学更像类过敏炎性反应(anaphylactoid inflammatory mechanism),大量的动物实验仍在验证人类发生AFE的发病机制。目前在犬、猫、羊、大鼠等怀孕动物身体上都复制了人类AFE的过程，而在猿猴，却从来也不会发生[13,14]。按类过敏样反应，即刻应用激素抗过敏/肾上腺素抗休克治疗似乎是治本之举，国内绝大多数的医院/医师莫不如是操作，但在激素选择上，理论上药理起效最快的氢化考的松是最合适的药物，肾上腺素升血压抗休克也当属首选，但在本文中多数应用地塞米松或甲基强的松龙抗过敏治疗，似乎有应用氢化可的松代替地塞米松或甲基强的松龙之必要性，升压药物多巴胺、去氧肾上腺素也不乏使用，笔者认为其一致性有待探讨。近期研究认为激素可抑制网状内皮系统功能，导致清除已激活的凝血因子困难而加重患者DIC症状，故反复应用激素时应慎重。

一旦怀疑AFE，同时应用罂粟碱和氨茶碱解除肺血管和支气管的痉挛，缓解肺动脉高压，立即给氧纠正缺氧，迅速申请麻醉科气管插管，内科会诊，开展多学科协作均是抢救AFE患者之第一要务。根据心血管表现的消长应用阿托品、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素等血管活性药物以纠正循环衰竭，维持足够心输出量及血压。目前推崇使用磷酸二酯酶抑制药如米力农、氨力农等以增加细胞内的cGMP,正性增强心肌收缩力，引起肺血管舒张，降低肺动脉高压[15，16]，以取代传统的强心甙、罂粟碱及氨茶碱用药方案(第9版妇产科学做出了类似的推荐)，本文中无米力农应用的病例，由于米力农同时有降低体循环血压的作用，而所有的典型AFE的患者均存在显著性的低血压，其实际效果有待于进一步的动物实验研究和临床病例总结，也是本课题组进一步的任务。

发生AFE时的低血压循环衰竭的液体补充值得探讨，AFE所致的过敏性休克属于分布性休克，可能在没有大出血的情况下发生，不同于前置胎盘、产后子宫收缩乏力等出血性休克所导致的容量性休克，应当进行有限性的容量复苏。在合并有DIC的情况下补液治疗变得复杂，此时需要鉴别DIC的发生是AFE的始动表现还是急性快速大出血所继发导致非常重要，在一些文章报道中，DIC可能只是AFE的唯一表现而做出AFE的诊断，但除了是否需要抗过敏治疗之外，这两种状况的DIC以进行血液成分恢复为目的的处理是一致的。

行子宫切除术的时机、意义和适应证是值得进一步探讨的，子宫切除术在病情危重DIC未能控制的情况下进行手术是十分危险的行为。

在AFE的成功救治中，快速反应团队的组建对于妇产专科医院非常重要，由于国内多数妇幼保健/妇产医院承担大量的围产保健工作，缺乏综合医院内、外科的常规配备，对妇产专科医院的产科医师、助产士、病房护士、麻醉科医师进行AFE日常团队救治演练就成为提高救治成功率的有力措施[17，18]。