同型半胱氨酸和脂蛋白a对冠心病影响的性别差异性分析*

王学惠，赵文鸽，李慧丹，刘慧兵，艾思志，曾 祥，王立波，张永春△

(1.新乡医学院第一附属医院心血管内科，河南卫辉 453100；2.新乡医学院心血管病诊疗中心，河南卫辉 453100；3.新乡医学院公共卫生学院，河南卫辉 453100)

近年来，随着人们生活水平的提高，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发病率及病死率逐年上升。2016年《美国心脏协会妇女急性心肌梗死的科学声明》显示[1]，尽管过去20年来女性病死率有所降低，但仍然被忽视，女性患者首次心肌梗死的1年和5年病死率均高于男性[2]，冠心病已经成为女性的第一杀手。随着对冠心病研究的深入，该疾病被认为是一种复杂的多因素疾病[3]，传统的危险因素已不足以解释造成高病死率的原因，近年来对C-反应蛋白、尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、脂蛋白a[Lp(a)]这些新的冠心病危险因素的研究日渐增多。有研究表明，Hcy及Lp(a)是冠心病的独立危险因素，但既往研究对于是否存在性别差异持有不同观点。本研究通过测定血清Hcy及Lp(a)，并分析其在不同人群中的水平，旨在明确Hcy及Lp(a)是否为冠心病的危险因子，且对冠心病的影响的性别差异，其与女性冠心病冠状动脉病变严重程度的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2018年4月新乡医学院第一附属医院拟诊的冠心病且行冠状动脉造影的619例患者为研究对象，所有患者入院时详细记录年龄、高血压病史、糖尿病病史等一般资料。所有研究对象均需排除心源性休克、严重感染、重度心力衰竭、恶性肿瘤、肝肾损害或血液系统疾病，同时排除全身免疫系统疾病，且未服用影响免疫功能及维生素、叶酸、氨甲蝶呤等影响Hcy代谢的药物。高血压及糖尿病患者均经临床确诊，给予降压及降糖治疗，病情处于稳定期。所有患者均签署知情同意书。本研究获得医院伦理委员会审核批准(批准号：2017076)。

1.2方法

1.2.1冠状动脉造影检查及结果判定 按照美国心脏病学会冠状动脉造影指南，采用Judkins技术经右侧桡动脉穿刺，多体位投照，病变图像由至少3位经验丰富的介入医师共同判读。3支心外膜下冠状动脉及大分支的任何一段管腔直径狭窄大于或等于50%诊断为冠心病，纳入冠心病组；冠状动脉管腔直径大于50%排除冠心病，纳入对照组。冠状动脉狭窄程度的评价采用Gensini评分系统[4]进行评定:狭窄程度小于或等于25%计1分，>25%～50%计2分，>50%～75%计4分，>75%～90%计8分，>90%～<100%计16分，100%计32分；不同节段再乘以相应系数：左主干×5.0；前降支近段×2.5；中段×1.5；远段×1.0；第1对角支×1.0；第2对角支×0.5；回旋支近段×2.5，中、远段均×1.0；右冠状动脉近、中、远段均×1.0；小分支均×0.5；以每个冠状动脉的狭窄基本评分乘以该病变部位的系数，各病变血管得分总和为最终总积分。

1.2.2血清Hcy、Lp(a)及其他相关指标的检测 所有研究对象均过夜禁食12 h，抽取清晨空腹肘静脉血5 mL，存于肝素抗凝管中，使用西门子医学诊断产品有限公司的全自动生化分析仪检测血清Hcy、血糖(Glu)、Lp(a)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。

2 结果

2.1两组患者一般资料比较 冠心病组高血压、糖尿病、脑梗死史、吸烟、饮酒、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、GLU、Gensini评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；冠心病组HDL水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2冠心病独立危险因素的Logistic回归分析 以冠心病为因变量，高血压、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、HDL、GLU、Hcy联合Lp(a)分别为协变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示高血压、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TG、TC、LDL、GLU、Hcy联合Lp(a)有统计学意义(P<0.05)，再以冠心病为因变量，差异有统计学意义的因素为协变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示高血压、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、Hcy联合Lp(a)为冠心病的危险因素，见表2、3。

表2 冠心病危险因素的单因素Logistic回归分析

表3 冠心病危险因素的多因素Logistic回归分析

2.3不同性别Hcy及Lp(a)比较 男性冠心病组患者高血压比例及Hcy、Lp(a)水平与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而糖尿病及TC、TG、LDL、GLU水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；女性冠心病组患者高血压、糖尿病比例及Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、GLU水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4、5。

2.4男性和女性冠心病危险因素的Logistic回归分析 根据性别分组，以冠心病为因变量，高血压、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、GLU为协变量进行Logistic回归分析，结果显示高血压、糖尿病、TC、LDL为男性冠心病的危险因素(P<0.05)，而高血压、糖尿病、Hcy、Lp(a)、TC、TG、LDL、Hcy联合Lp(a)是女性冠心病的危险因素(P<0.05)，见表6。

表4 男性Hcy及Lp(a)比较

表5 女性Hcy及Lp(a)比较

表6 男性和女性冠心病危险因素的Logistic回归分析

续表6 男性和女性冠心病危险因素的Logistic回归分析

2.5女性Hcy及Lp(a)与Gensini评分的相关性分析 女性Hcy及Lp(a)分别与Gensini评分行Spearman分析，结果显示Hcy与Gensini评分呈正相关(P=0.002，r2=0.034)，Lp(a)与Gensini评分呈正相关(P=0.001，r2=0.043)，见图1、2。

图1 女性血清Hcy水平与Gensini评分相关性分析

图2 女性血清Lp(a)水平与Gensini评分相关性分析

3 讨论

Hcy是蛋氨酸代谢形成的一种含硫氨基酸，属于蛋氨酸循环的中间产物。证据表明，高同型半胱氨酸血症(HHcy)在冠心病中是一个强大的独立危险因素[5]。引起HHcy的原因主要有遗传因素、性别、年龄、饮食和药物等[6]。目前存在的Hcy引起血管损伤的机制主要有氧化应激、表观遗传调控、蛋白质同型半胱氨酰化和内质网应激[7]。WILKCNE等[8]最先指出HHcy是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的独立危险因素。血清Hcy正常范围的上限约为15 μmol/L，男性比女性高出10%～15%。近年来的研究对于Hcy对冠心病的影响是否存在性别差异持有不同观点。有报道发现对绝经后的女性进行雌激素替代治疗能够降低血清Hcy的水平，从而使冠心病的发病率降低[9]。也有研究发现，雌激素可以抑制Hcy引起氧化应激从而降低冠心病的发病率[10]。本研究结果表明，Hcy为冠心病的独立危险因素，对女性患者分析后发现女性冠心病组血清中的Hcy水平高于对照组，Logistic回归分析显示Hcy是女性冠心病的独立危险因素。Spearman相关性分析提示血清Hcy与女性冠状动脉病变程度存在正相关，Hcy越高，冠状动脉病变程度越重。而对于男性患者，本研究显示Hcy不是其发病的独立危险因素，Hcy与男性患者冠心病的发病无相关性。本研究提示，女性患者应早期检测血Hcy，及早发现HHcy并给予干预对女性冠心病的预防和治疗十分重要，Hcy作为新的危险因素应引起足够重视。

Lp(a)是一种独立存在于循环中的脂蛋白，与低密度脂蛋白胆固醇及纤溶酶原具有相似的结构。因此，Lp(a)能够促进AS及血栓形成，并与心血管疾病的发病机制有关[11]。有研究发现Lp(a)水平的增高使冠心病的发生风险大大增加[12]。WALDEYER等[13]通过分析来自欧洲7个前瞻性人群队列的56 804例参与者的数据，最多随访24年，发现调整心血管危险因素后的Cox回归模型显示，Lp(a)升高与冠心病的风险增加有关，特别是在糖尿病患者中。BHAKTA等[14]发现女性绝经后体内Lp(a)水平升高，另有研究分析了中国汉族人群中Lp(a)的浓度差异，发现女性Lp(a)水平平均比男性高19.75 mg/L[15]。Lp(a)致AS的机制尚未完全明确，目前公认的主要有内皮功能失调、参与粥样斑块形成、血栓形成、平滑肌细胞增生。本研究通过Logistic回归分析及Spearman分析发现，与Hcy相似，冠心病血清中的Lp(a)高于对照组，Lp(a)是女性冠心病的独立危险因素，而与男性发病无关。女性患者血Lp(a)水平与冠状动脉病变存在正相关，随着Lp(a)水平升高冠状动脉病变程度增加。本研究结果提示女性患者Lp(a)的升高增加女性冠心病的发病风险，与文献报道相似。

最近一些研究表明，血清中Hcy和Lp(a)的升高与冠心病及中风有关，Hcy能够通过与纤维蛋白的结合调节Lp(a)的毒性，促进Lp(a)引起的AS发生[16-17]。DHAMIJA等[17]发现在脑梗死病例中Hcy和Lp(a)的浓度升高之间存在强烈的正相关，但由于患者数量较少，未对性别差异进行进一步的研究。BALOGH等[18]通过对955例患者进行研究发现，血清中Hcy和Lp(a)的升高使女性患冠心病的风险高了3.6倍，这与本研究结果相似。本研究表明高Hcy患者患冠心病的风险与对照组比较明显增高(P=0.01)，Lp(a)增高的患者患冠心病的风险与对照组比较明显增高(P=0.003)；对于女性患者，Hcy、Lp(a)增高患冠心病的风险与对照组比较亦明显增加(P=0.012、0.008)。而进一步多因素Logistic回归分析得出，血Hcy增高，同时合并Lp(a)增高的患者患冠心病的风险是对照组的3.335倍(OR=3.335，95%CI：1.500～7.417)；对于女性，血Hcy、Lp(a)同时升高的患者患冠心病的风险是对照组的4.972倍(OR=4.972，95%CI:1.394～17.728)，由此得出，Hcy联合Lp(a)对冠心病的预测价值更大，尤其对于女性患者。

综上所述，本研究表明血清Hcy及Lp(a)水平升高是冠心病的危险因素。血Hcy和Lp(a)水平对冠心病的影响具有性别差异，其与女性冠心病及冠状动脉病变程度密切相关，但相关机制有待进一步研究。在临床中除了监测血脂、血糖等常规的指标外，还应联合监测Hcy及Lp(a)的水平，对冠心病的早期预防及治疗会起到十分重要的作用，尤其对于女性患者的健康至关重要。