蒙古黄芪的有效成分及ADHD发生机制研究进展*

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(1.内蒙古科技大学包头医学院2017级硕士研究生, 内蒙古包头 014040；2.内蒙古科技大学包头医学院公共卫生学院)

儿童注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder，ADHD)简称儿童多动症，是童年期常见的行为性障碍。该病在不同年龄段均发生，患病率随着年龄增长而下降。学龄期儿童ADHD患病率约为5.0～7.0%,成人患病率约为2.5%～4.4%[1]。ADHD常表现为注意力不集中、不分场合易动和情绪波动大，常伴有认知水平与年龄不相符，学习困难[2]，这些导致成绩下降，情绪不稳定，身心均被影响。

目前西药对治疗ADHD有一定效果，但不能充分治愈且有副作用[3]。中草药副作用少，成瘾性小，相对西药更有益治疗ADHD[4]。蒙古黄芪作为补益中草药之一，其各个有效活性成分有助于ADHD预防和治疗。本文对蒙古黄芪有效成分及ADHD发生机制，进行较为系统的综述，为后续的ADHD治疗和实验提供充分参考。

1 ADHD发生机制

ADHD是常见的神经系统紊乱引发的精神疾病，大致可分为：冲动型、注意缺陷型、混合型[5]。目前ADHD发病机制尚不明了。一般认为，该病是由生物、心理、社会等因素作用引起的行为性障碍。现从分子遗传因素、脑神经因素、精神生化机制、心理环境因素四方面阐述ADHD发病机制：

1.1分子遗传因素 多基因遗传是ADHD重要发病机制之一。40%ADHD父母、亲属患此种疾病，男孩发病率比女孩高[6]。近年分子遗传因素方面研究大多集中在多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素相关基因等。

1.1.1多巴胺相关基因 近年多巴胺相关基因研究较多，同ADHD发病具有一定关联[7]。ADHD致病有关的多巴胺基因有：多巴胺D1受体基因(DRD1)、多巴胺D4受体基因(DRD4)、多巴胺D5受体基因(DRD5)、多巴胺转运体基因(DAT1)、多巴胺-β-羟化酶(DβH)[8]。D1受体在调节记忆功能和冲动情绪有重要作用，D2/D3受体对冲动产生控制作用，D4受体在注意缺陷和多动方面有一定影响[9]。Kopeckova M等[10]发现DAT1与ADHD发病有一定关联性。吴玲等[11]发现在非亚洲人群中DRD4 48bp4R、7R与ADHD有关联性，48bp VNTR在亚洲人群中与ADHD不存在关联。DβH对血液中DβH酶活性产生影响，进而降低DβH水平，使机体发生行为障碍。

1.1.25-羟色胺相关因素 近年发现5-羟色胺影响ADHD认知功能[12]。胚胎期，5-羟色胺调控神经系统，进而影响多动和冲动行为[13]。有研究表明5-羟色胺与多巴胺可共同提高前额认知功能[14]。ADHD致病有关的5-羟色胺基因有：5-羟色胺2A受体(5-HT2A)、5-羟色胺1B受体5-HT1B、5-羟色胺转运体(5-HTT)。5-HTTLPR是5-羟色胺基因发生S型突变或L突变，其中S型突变导致5-羟色胺转录水平降低，影响机体认知功能[15]。5-HT2A可调节记忆和多巴胺功能[16]。5-HTT是引发ADHD重要因素，呈现ADHD基本特征[17]。

1.1.3去甲肾上腺素相关因素 脑部去甲肾上腺素对记忆、学习、认知功能都有一定影响。NE相关因素调节异常与ADHD发病有一定关联[18]。王华等[19]发现多巴胺与NE含量不均衡引发ADHD症状。去甲肾上腺素转运体(NET1)是ADHD易感基因之一，临床用药主要与NET相结合对ADHD发挥治疗作用[20]。

1.2脑神经因素 脑部组织形态、功能异常是ADHD发病重要因素[21]。sMRI研究发现在脑区额叶、尾状核、胼胝体和小脑等区域ADHD呈现体积变小[22]。脑部额叶损伤患儿有ADHD临床特征相似的注意不集中、行为障碍。fMRI研究发现ADHD在额叶、颞叶、顶叶、小脑区域以不典型功能激活为特征[23]。额叶皮层与ADHD执行力差有关系，背外侧前额叶与记忆、注意力、计划相关[24]。据文献ADHD脑生化活动水平较低，脑活动与年龄不相符[25]。王芳娟等[26]发现ADHD与脑区前扣带回、岛叶连接异常有关、与尾状核异常相关。ADHD额叶-杏仁核-枕区网络和额-颞-枕脑区网络有异常连接[27]。

1.3精神生化机制 多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类神经递质在器官与外界环境相互作用的调节及精神兴奋剂的作用模式上都起到重要作用。三种单胺类神经递质发挥自己功能，处于一种相互作用的平衡状态。体内去甲肾上腺素减少，注意力不集中，条件反射差，自我控制力差；多巴胺减少，运动活动减少，不攻击，对他人兴趣减少；5-羟色胺减少，冲动控制差，攻击性强，运动活动增加。当这种平衡因发育、代谢或其他心理、环境因素影响而被破坏进而失衡或失调时，则可出现继发障碍。

1.3心理和环境因素

1.3.1孕期因素 孕期不良因素是ADHD发病重要因素之一,与ADHD发病呈相关性[28]。孕妇在围产期或者儿童摄入、接触有毒有害物质是导致ADHD发病重要因素。Reddy等[29]发现高血铅患儿发生行为异常风险是正常对照组2～3 倍。孕妇长期暴露在二手烟环境或者吸烟会影响胎儿脑部神经发育诱发ADHD[30]。孕期情绪、药物使用、噪音与ADHD发病有一定关联。

1.3.2社会心理因素 ADHD处于不良家庭环境是发病重要因素之一。不适当的家庭教育与ADHD发病相关，其中有家庭暴力、家庭不和谐、家长不陪伴孩子等[31]。相关研究表明，父母文化程度与ADHD发病有一定关联，且文化水平低者孩子患ADHD风险较高[32]。

学校是学生长时间生活的环境，学生处于不利的学校环境中会诱发ADHD。ADHD长期处于竞争压力大、同学间相处困难、老师区别对待环境中会更加重ADHD症状，造成心理压力[33]。ADHD面对压力一般选择消极方式产生不良影响[34]。此种因素是ADHD诱因对其造成不良影响[35]。

2 蒙古黄芪的有效成分

蒙古黄芪是最古老传统补益药之一，本属豆科植物，具有益气补阳、利水除肿、去毒生肌的效果[36]。蒙古黄芪有效活性成分包括：黄酮类、多糖类、皂苷以及氨基酸类微量元素等物质，这些成分是黄芪发挥其药理作用的物质基础[37、38]。

2.1多糖类成分 多糖类是黄芪重要活性成分，对黄芪发挥药理效应起着重要作用。其主要由葡聚糖和杂多糖构成。葡聚糖分为水溶性葡聚糖和非水溶性葡聚糖。杂多糖一般是水溶性的，主要由阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖、葡萄糖组成[39]。多糖类在预防肿瘤、缓解动脉粥样硬化、调节血糖、抵御病毒、维持代谢性紊乱中发挥着作用[40-42]。黄芪多糖对脑功能、记忆力有改善作用[43]。分子生物学研究表明，儿茶酚胺神经递质代谢通道上的受体、转运体、代谢酶等多个基因可能是ADHD易感基因。

2.2皂苷类成分 皂苷类是黄芪主要药效成分，在一定程度上影响着黄芪发挥药效。其主要由黄芪总皂苷、黄芪甲苷和其他皂苷单体组成。黄芪总皂苷中可提取出40多种皂苷类化合物，主要有四大类：乙酰基皂苷、大豆皂苷、异黄芪皂苷、黄芪皂苷[44]。黄芪甲苷又称为黄芪皂苷Ⅳ，是黄芪中的主要活性成分之一[45]。皂苷类在保护脏器、抵御病毒、预防肿瘤、抗炎症、提高记忆力等方面发挥着重要作用[46、47]。黄芪总苷对脑部神经元具有保护作用，防止神经元钙离子含量升高，控制胸腺细胞的功效[48]。黄芪总苷可以对脑部mRNA 、APP 及β-分泌酶mRNA产生抑制作用，对α-分泌酶mRNA产生促进作用，对记忆损伤起到保护作用[49]。李敏才等[50]发现黄芪甲苷可以保护多巴胺神经元。多巴胺神经元不受损伤，ADHD家系中的多巴胺代谢基因不发生异常变化，则ADHD患病率降低。

2.3黄酮类成分 黄酮类是从黄芪中分离出来的主要活性成分之一，对氧自由基有一定功效，主要由糖苷、黄酮醇、异黄酮等组成[51]。糖苷为主化合物有六种，异黄酮类四种，黄酮类五种。黄酮类在保护心脏胆肝脑血管、预防癌症、消解自由基、防止氧化、抵抗过敏、抵御病毒等方面表现出重要作用[52]。王桂芬等[53]发现MRC-5细胞损伤用黄芪甲苷和黄芪总黄酮起到保护作用。在缺氧环境下，黄嘌呤氧化酶释放大量电子，被分子氧接受，产生超氧阴离子和过氧化氢，再经Fenton反应产生大量的羟自由基，最终导致细胞死亡[54]，与此同时对再生能力较弱的神经细胞损伤更为严重。黄芪总黄酮可以抵消自由基作用，从而使细胞不受到损伤。周鹏等[55]发现黄芪总黄酮抑制SOD 活性降低，使MAD含量下降。它防止神经细胞凋亡与氧化作用可有效保护细胞。

3 蒙古黄芪对神经系统的作用

3.1对神经系统保护作用 神经元是机体神经系统基本结构单位。神经元相当于神经细胞，损伤后进行修复需要长时间。如果幼年受到损伤，会持续到成年，康复很艰难。黄芪通过调节神经系统相关酶、蛋白表达，对神经元起到保护作用。

黄芪在清除机体羟自由基，保护神经细胞受到损伤发挥着重要的作用。参与细胞坏死和凋亡的物质：SOD清除过氧化物；MAD调节体内脂质过多产生的过氧化物；NO具有双重作用，过多对神经细胞有毒性作用，过少则会产生保护作用。黄芪可以使SOD活性增强、使MAD、NO含量减少，从而发挥其抗氧化、消除自由基的作用[56]，进一步保护神经元。黄芪通过抗氧化、抗凋亡、抗感染来保护神经细胞，改善脑损伤[57、58]。黄芪中黄酮、皂苷对神经干细胞的增殖有明显的作用以及多糖对神经系统有保护作用[59]。谷氨酸引起的神经细胞凋亡，用黄芪能够使谷氨酸减少释放诱导细胞凋亡的物质。王敏杰等[60]发现使用黄芪前后心肌梗死面积，心肌缺血程度都有所下降，体内SOD活性升高、MAD、LDH含量减少。

3.2改善记忆作用 记忆主要受到体内各种蛋白质、酶、相关因子的调控影响。脑部海马是重要的学习记忆功能区，对海马有保护作用，那么对改善记忆也有一定效果。黄芪有助于失望症、失智症治疗，主要通过调节海马区MAD、SOD含量和性质，达到增强小鼠记忆和认知能力的功效[61]。黄芪能够调节海马、纹状体、大脑皮质的M胆碱受体数目，从而对记忆的改善产生作用。万朋等[62]发现使用黄芪后能够消除自由基、防止氧化，从而使小鼠的记忆发生改变。有关研究表明，记忆下降早期阶段是由于体内防止氧化机制发生异常导致。早期使用黄芪正好能够发挥其防止氧化作用，对记忆损伤产生保护作用。

3.3镇静缓解痛的作用 黄芪通过阻止炎症反应发生，从而产生镇痛效果。张威等[63]发现黄芪具有消炎、缓解疼痛、镇静的作用。与桂枝五味汤联合用药，更有益于疼痛缓解。

3.4调节神经内分泌的作用 黄芪能调节体内激素、神经递质、蛋白质等物质，对神经系统有一定保护作用。黄芪作用于海马区，调控此处乙酰胆碱、NE、5-HT、c-fos的表达，从而缓解缺血缺氧导致的神经细胞凋亡和死亡，对神经元起到保护作用。黄芪可保护谷氨酸引起的神经毒副作用，使体内血红素加氧酶得以表达。黄芪是一种神经保护中药，其主要通过控制ROS、Bax[64]。黄芪可以调节神经内分泌，其主要机制是影响脑钠素和血管紧张素水平。

4 总结

蒙古黄芪是一种具有神经保护作用的药物，其各个有效活性成分对神经系统产生保护作用，调节神经内分泌，改善记忆，镇静缓解疼痛。蒙古黄芪可以预防和治疗由遗传或环境共同作用所导致脑神经相对发育迟缓或轻微损伤的ADHD。