重症血行播散型肺结核合并噬血细胞综合征1例

傅方洁，刘俊秀，金丽媛，杜美材，董颖，程思珺，李钰，赵立，陈愉

患者，男，21岁，以“发热伴寒战15 d”为主诉于2016年3月14日入院。患者入院前15 d无明显诱因出现发热，伴寒战、头痛，夜间大汗，体温持续39.0℃左右。患者发病以来乏力，无咳嗽、咯痰，无咯血、胸痛。既往体健。入院查体：T 39.0℃，HR 120次/min，R 19次/min，BP 120/76 mmHg。右侧颈部淋巴结肿大，直径1 cm左右，质中，边界清楚，活动度可；巩膜无黄染，结膜无苍白，口唇无发绀。双肺听诊呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心音钝，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，脾肋下1 cm。双下肢无水肿。实验室检查：血WBC 3.57×109/L，N 61.2%，Hb 112 g/L，PLT 168×109/L，PCT 0.487 ng/ml，CRP 48.70 mg/L，ALT 115 U/L，AST 105 U/L，D-二聚体 1 504 μg/L，铁蛋白939.8 μg/L，风湿免疫及肿瘤相关指标均阴性，病毒抗体测定示副流感病毒-IgA阳性。结核感染T细胞斑点试验：A抗原检测孔斑点数大于检测上限值，B抗原检测孔斑点数 253。肺CT示双肺散在磨玻璃密度斑片影，以双肺下叶为著，纵隔间隙淋巴结增大，全腹CT示肝脾大。骨髓穿刺检查：吞噬细胞占0.80%，吞噬物为血小板、色素颗粒等。

患者以高热为主诉入院，结合辅助检查考虑患者可能存在细菌、病毒混合感染，予患者头孢噻利、更昔洛韦联合抗感染及保护肝功能等对症治疗。2016年3月18日患者仍高热，并出现明显呼吸困难，血气分析示pH 7.52，PaO244 mmHg，PaCO226 mmHg，诊断Ⅰ型呼吸衰竭，予患者面罩吸氧等支持治疗。3月19日复查血常规示WBC 2.35×109/L，RBC 3.4×109/L，均较前明显下降，根据患者发热、结核斑点试验强阳性，不除外结核感染，肺CT磨玻璃影考虑为结核变态反应，导致氧合障碍。患者已出现呼吸衰竭，立即予甲基强的松龙40 mg静脉注射，患者呼吸困难改善，复查血气分析示PaO268 mmHg，PaCO238 mmHg。结合患者骨髓穿刺术检查出现噬血细胞，及铁蛋白升高、脾大等表现，考虑患者出现结核感染诱发的噬血细胞综合征。在加用异烟肼、利福平、乙胺丁醇系统抗结核治疗基础上，规律应用甲强龙40 mg,每日1次，静脉输注抑制炎性反应。2016年3月23日复查肺CT示双肺弥漫磨玻璃样斑片影密度减低呈弥漫性微小结节改变，符合血行播散型肺结核影像表现，继续抗感染及覆盖抗结核治疗。患者体温逐渐降至正常。患者颈部淋巴结活检提示肉芽肿形成伴干酪样坏死，符合淋巴结结核的病理表现。3月30日复查骨髓穿刺噬血细胞比例降低。患者生命体征渐平稳，出院后继续抗结核治疗，糖皮质激素逐渐减量。4月28日复查血常规及肝功能等指标明显好转。

讨 论我国是结核病高负担国家之一，肺结核的早期诊断与治疗尤为重要。而对于痰菌阴性肺结核，或无咳嗽、咯痰的患者的诊断，影像学检查具有重要价值。常见的典型血行播散型肺结核CT征象为肺内均匀分布、大小及密度基本相同的粟粒状阴影[1]。本例患者入院时肺CT示双肺散在磨玻璃密度斑片影，不属于典型的肺结核影像学表现，易误诊为过敏性肺泡炎等其他疾病。Asaji等[2]曾报道1例青年女性粟粒性肺结核患者，入院时肺CT仅有双肺弥漫磨玻璃影及纵隔淋巴结肿大。吕艳[3]研究发现，继发型肺结核患者有37.4%在肺CT中出现磨玻璃影，其中男性较女性更多见。血行播散型肺结核的典型影像改变需要2周左右的窗口期，因此，当患者初次肺CT无典型结核表现时不能排除结核感染的可能，应在发病2周后复查肺部影像，否则可能造成漏诊。本例患者几次肺CT检查结果及淋巴结活检结果证实为肺结核及淋巴结结核，在病程中出现病情恶化，考虑与结核感染诱发的变态反应有关，肺泡内水肿渗出在影像上表现为弥漫磨玻璃影，而在病理生理上表现为通气血流比例失调，严重影响氧合，患者一度出现呼吸衰竭，若不及时处理，将威胁患者生命，此时糖皮质激素是非常关键的治疗药物。在结核感染时应用糖皮质激素的前提是充分抗结核治疗，否则将造成结核的进一步播散。本例患者符合我国最新菌阴肺结核诊断标准：(1)典型肺结核临床症状及胸部X线表现；(2)抗结核治疗有效；(3)肺外组织病理证实结核病变。因此，本例患者诊断明确，治疗有效。提示磨玻璃影虽不是典型改变，仍不能排除结核可能，需积极复查肺CT进一步明确。

噬血细胞综合征是一组由原发或继发因素导致的免疫系统异常激活引发过度炎性反应的疾病。原发性噬血细胞综合征被认为是与多种基因突变相关的染色体隐性遗传病，多见于儿童[4]。而继发性噬血细胞综合征与肿瘤、感染等多种因素相关。在继发于感染的噬血细胞综合征中，EB病毒最为常见，而继发于结核的噬血细胞综合征报道较少[5]。本例患者为青年男性，既往健康，入院检查可初步排除肿瘤及自身免疫性疾病可能，结核诊断明确且抗结核治疗有效。因此，考虑本患者为结核感染引起的继发性噬血细胞综合征。结核分枝杆菌为胞内寄生菌，感染后可引起细胞免疫及体液免疫的一系列反应，在此过程中免疫细胞异常激活与大量细胞因子的释放可能导致噬血细胞综合征发生。Chen等[6]报道显示，结核感染诱发的Th1细胞介导的免疫反应可能为此病的病因。结核相关的噬血细胞综合征病死率可高达45%，而在未能及时抗结核治疗的病例中可接近100%[7-8]，预后较差。

国际组织细胞协会2004年修订噬血细胞综合征诊断标准，本例患者符合：(1)发热>38.5℃，持续大于7 d；(2)脾大；(3)外周血两系细胞减少；(4)骨髓活检出现噬血细胞；(5)铁蛋白升高，铁蛋白>500 μg/L。因此，本例患者诊断明确。此病的治疗包括病因治疗和诱导缓解治疗两方面。在诱导缓解治疗中，我国专家共识推荐地塞米松、依托泊苷联合方案，同时指出，在部分轻型患者中，单独使用糖皮质激素冲击治疗可改善症状[9]。考虑到本例患者为结核感染诱发噬血细胞综合征，为避免联合应用免疫抑制剂导致原发感染加重，在抗结核治疗基础上应用甲强龙治疗以抑制巨噬细胞、淋巴细胞活性，控制过度炎性反应状态。

综上所述，对于肺CT初查显示磨玻璃样改变但相关实验室检查阳性的可疑结核患者，虽未出现典型结核影像学改变，仍不能除外结核感染，需及时复查肺CT，以免漏诊延误治疗。当结核感染表现为双肺磨玻璃影时需警惕患者病情突发恶化出现呼吸衰竭，在系统抗结核治疗基础上应紧急应用糖皮质激素治疗。当患者出现高热伴外周血细胞计数进行性下降、脾肿大时，需关注结核感染诱发噬血细胞综合征，尽快完善骨髓穿刺等相关检查以明确诊断，尽早干预以改善患者预后。