膀胱过度活动症的治疗现状及进展

杨龙飞综述 姜力审校

国际尿控协会定义膀胱过度活动症(OAB)是一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴有或不伴有急迫性尿失禁，无尿路感染和其他明显的病理学改变。OAB已成为全球社会健康问题之一，我国相关统计资料报道40岁以上的患者OAB发病率高达11.3%，并且随着年龄的增长而增高[1]。严重影响患者的心理状态和生活质量，尤其尿失禁症状对女性患者的影响较为明显。目前对OAB的治疗主要采取行为疗法、中西医药物治疗、神经调节、手术治疗及相关的联合治疗。现对其治疗现状研究进展综述如下。

1 行为疗法

行为疗法应作为OAB患者的一线疗法，其主要包括生活方式的改变、膀胱训练及盆底肌训练：(1)有效地减肥，控制液体摄入量，减少咖啡、酒精及一些刺激性食物的摄入等可改善患者的症状；(2)膀胱训练是通过抑制排尿感觉和延迟排尿逐渐增加排尿间隔，以增加膀胱容量和减少逼尿肌的不稳定收缩，从而提高患者自行控制排尿的能力；(3)通过盆底肌训练，可有效增加盆底周围肌肉的张力和收缩力，可以增加尿道阻力，抑制逼尿肌的收缩。但有研究表明，盆底肌训练必须长期坚持方可达到明显的治疗效果[2]。

2 西药治疗

药物治疗作为OAB的二线治疗方法，也是最基本的治疗方法。主要包括早期用于临床治疗的抗毒蕈碱类药物和近年新研发的β3受体激动剂类药物。

2.1 抗毒蕈碱类药物 M受体有5种亚型，而在膀胱分布较多的是M2和M3型受体[3]。乙酰胆碱作为配体通过与M受体结合激活下游信号通路，引起一系列生化反应，激活效应蛋白，从而达到收缩逼尿肌的作用。抗毒蕈碱类药物是临床上治疗OAB使用最广泛的药物，其作用机制是拮抗M受体，抑制逼尿肌收缩。主要代表药有奥昔布宁、托特罗定及索利那新。

2.1.1 奥昔布宁(oxybutynin)：是较早用于OAB治疗的抗毒蕈碱类药物，由于耐受性较低及不良反应较高，目前其在临床的使用减少。

2.1.2 托特罗定(tolterodine)：是治疗OAB应用最广泛的M受体拮抗剂，应用多年以来其疗效、安全性及耐受性已经得到证实，可明显缓解由于逼尿肌过度活跃导致的尿急、尿频和急迫性尿失禁等0AB症状。张军杰[4]报道了一项纳入128例患者的研究，经口服酒石酸托特罗定4周后，进行治疗前后对照，结果表明治疗后有效率达91.4%，日间排尿次数、夜尿次数、24 h尿急次数、平均急迫性尿失禁次数及OAB评分均较前明显减少。李志强等[5]也报道了托特罗定治疗OAB能有效减轻患者尿急、尿频、夜尿、急迫性尿失禁等症状，安全有效，且不良反应发生率低。

2.1.3 索利那新(solifenacin)：作为新一代的高选择性M受体拮抗剂，主要作用于M3受体，使逼尿肌在储尿期更加稳定，以达到治疗尿急及急迫性尿失禁等症状的效果。郭万松等[6]对索利那新的有效性及安全性分析表明，其能明显改善OAB患者尿急、尿频、夜尿及尿失禁症状。潘正盛等[7]报道，索利那新在托特罗定治疗失败的女性OAB患者中，5 mg/d口服 ，治疗4周后，观察24 h尿急、排尿次数、急迫性尿失禁次数、使用尿垫次数及夜尿次数均较治疗前有明显改善。一项来自丹麦和荷兰的Ⅲ期随机双盲对照试验研究表明，索利那新在儿童和青少年OAB患者中也有较明显的疗效，且不良反应可耐受[8]。在一项Meta分析报道中，索利那新与其他抗胆碱类药物治疗OAB比较显示出了较好的疗效、安全性、耐受性[9]。而且Hakimi等[10]报道，从经济成本效益考虑，索利那新也有较好的优势。

其他抗毒蕈碱类药物包括非索罗定(fesotero-dine)、达非那新(dafinaxin)、曲司氯氨(chloramine)及丙哌唯林(propionin)等，它们共同不良反应包括口干、视力模糊、头痛、便秘等，也有报道称会影响中枢神经系统，从而出现认知功能下降甚至痴呆[10-12]。国外一项研究报道约有60%的患者因不能耐受不良反应或效果欠佳而停药[13]。所以基于这些原因及新型药物在临床上的推广，使得抗毒蕈碱类药物在治疗OAB上应用减少。

2.2 β3受体激动剂 研究表明[14-16]，膀胱逼尿肌和尿路上皮细胞中存在β受体，且有3种亚型β1、β2、β3，β3受体在膀胱逼尿肌中表达最高，编码β3受体的mRNA占总量的97%，并且β3受体在逼尿肌松弛中起主导地位，而编码β1和β2的mRNA仅占1.5%和1.4%。

2.2.1 米拉贝隆(mirabegron)：是一种高选性β3受体激动剂。研究表明[17-19 ]，它不仅可以激动膀胱β3受体，而且还可以通过降低支配膀胱的Aδ和C纤维传入冲动，使逼尿肌舒张或减少自发性收缩，以增加储尿期容量和排尿间隔，同时不影响排尿期压力、尿流率及残余尿量，也不易造成尿潴留和排尿困难。最近的一项荟萃分析表明[20]，米拉贝隆与托特罗定疗效及不良事件均相当，但是口干的发生率较低，同时不增加高血压风险。Kallner等[21]报道一项前瞻性观察研究，米拉贝隆能显著改善OAB患者的症状，且不良心血管事件与已存在的心血管疾病或已存在的异常心电图之间无显著相关性。Kato等[22]进行一项3年随访研究，纳入1 138例患者，在最终的评估1 082例患者中842例治疗有效，有效率达77.8%，97例患者发生不良反应，但随着时间推移，不良反应发生率逐渐降低，治疗持续率在第1、2、3年分别为65.8%、52.9%、46.7%。种铁等[23]通过对国外研究进行综述也表明贝米拉贝隆是治疗OAB的一种安全、有效、不良反应低，且耐受性较好的新型药物，有较好的应用前景。Shin等[24]在进行了一项回顾性研究得出，在单药使用米拉贝隆时，平均每日尿频、尿急、夜尿及急迫性尿失禁症状得到明显改善，并且治疗3个月时的耐受性为68.0%，6个月时的耐受性为54.4%，而12个月时的耐受性为39.4%，认为米拉贝隆可作为OAB一线治疗药物，但对于症状严重的患者则需要附加其他治疗。但是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅳ期试验表明，米拉贝隆虽然改善了尿急及急迫性尿失禁症状，但是与安慰剂比较差异并无统计学意义[25]。这与Tubrao等[19]分析了5个临床Ⅲ期试验得到的结果相似。所以米拉贝隆的疗效及耐受性仍需要大规模、高质量的临床试验来验证。

2.2.2 维贝格隆(vibegron)：是一种高选择性β3受体激动剂新药，于2018年在日本上市，用于治疗尿急、尿频、急迫性尿失禁及膀胱过度性尿失禁[26]。其作用机理与米拉贝隆相似，都是作用于膀胱β3受体，从而舒张逼尿肌，增加膀胱容量，延长排尿间隔。目前该药在国外应用于临床的报道很少，在国内尚未有报道。一项包含1 395例OAB患者的为期12周随机双盲安慰剂对照的国际性Ⅱb期临床试验中[27]，患者在前8周先接受不同剂量的维贝格隆(3 mg、15 mg、50 mg、100 mg)、托特罗定缓释胶囊或安慰剂治疗，后4周患者随机接受维贝格隆(100 mg)、托特罗定、维贝格隆(100 mg)+托特罗定、安慰剂的治疗。试验结果表明，在前8周，使用50 mg或100 mg剂量组的维贝格隆患者与安慰剂组相比，每日排尿、漏尿、尿急等衡量OAB症状的指标均明显降低。而且服用50 mg或100 mg维贝格隆的患者在接受治疗2周后就获得了OAB症状指标的显著改善，后4周的试验数据表明维贝格隆的疗效与前8周相仿。此次试验中发生的不良事件(AEs)、药物相关不良事件(drug-related AEs)及严重不良事件(SAEs)分别为43.6%、15.9%、0.6%，并因此中断治疗的患者分别为2.1%、1.1%、0.1%，没有发现死亡和药物相关的严重不良事件。Yoshida等[28]报道的一项为期12周的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验，共纳入1 232例OAB患者，被随机分配在4个治疗组，即维贝格隆(50 mg、100 mg)、咪达那新(0.1 mg)、安慰剂组，试验结果表明，在治疗12周后，维贝格隆(50 mg或100 mg)组较安慰剂组OAB症状有显著性的改善，维贝格隆50 mg和100 mg与药物相关的不良事件发生率分别为7.6%、5.4%，与安慰剂相似(5.1%)，低于咪达那新(10.3%)。这项随机试验也说明维贝格隆具有较好的临床疗效和安全性。

其他β3受体激动剂，如索拉贝隆(solabegron)在临床应用中也得到了不错的治疗效果[29]。利托贝隆(ritobegron)在动物实验中也得到了较好的疗效，有望成为OAB治疗的潜在药物[30-31]。

3 中医治疗

尽管西医治疗OAB的安全性及有效性已得到证实，但是仍有部分患者无法从中获益或出现不可耐受的不良反应。随着祖国医学的发展且逐渐受到重视，中医在治疗OAB上开始受到关注。中医认为该病归属“淋症”范畴。对此，不同学者提出不同见解，张春和等[32]认为本病属湿热蕴结、脾肾亏虚、本虚标实，治法以益气健脾，温阳补肾治其本，以清热利湿治其标；陈科等[33]认为诸淋者，肾虚和膀胱热为主要病机，治法宜用温阳补肾治其本，以清热利湿、利尿通淋治其标；代睿欣等[34 ]则认为肝血亏虚，肝气不舒会加重OAB的病情，治法应补脾肾祛病因，疏肝解郁以打断恶性循环，双管齐下则肝脾肾得养，气机调畅，水液运化自然如常。中医针灸疗法对OAB也有不错的疗效且不良反应较少，在郭宇等[35]的报道中，单纯针灸疗法(治疗组)治疗OAB与口服索利那新(对照组)对比，连续治疗8周，在治疗4周后，2组OAB量表评分均有不同程度下降，昼夜间排尿次数、尿急、急迫性尿失禁均有不同程度改善，但对照组明显优于治疗组；2组治疗8周后，OAB量表评分均有明显下降，排尿症状均明显改善，对照组与治疗组无明显差异，但治疗过程中治疗组未发生不良反应，而对照组不良反应总发生率为27.5%。李莉等[36]通过在对照组给予膀胱功能训练及口服托特罗定的基础上予以隔徐长卿药饼灸，治疗1个月后，观察单次最大排尿量及平均排尿间隔均明显改善，且治疗组治愈率高于对照组。中西医联合治疗OAB的效果较单纯应用西医或中医具有明显的优势。梅雪峰等[37]在一项纳入135例OAB患者的研究中，将患者随机分为3组，西医组(索利那新)、中医组(补肾导浊汤)及中西医组(索利那新+补肾导浊汤)，持续治疗6周后，得出在最大尿流率、平均尿流率、排尿日记参数、生活质量评估量表评分、OAB量表评分，西医组各指标改善情况优于中医组，而中西医组优于西医组。以上说明，不同的中医中药治疗及中西医结合治疗OAB经临床应用均得到较好的治疗效果。

4 有创治疗

4.1 注射A型肉毒毒素(BTX-A) BTX-A是肉毒杆菌产生的神经毒素，通过作用于突触前膜抑制乙酰胆碱的释放，引起逼尿肌的迟缓性麻痹，从而达到缓解逼尿肌过度活动的作用[38-39]，主要用于药物治疗不佳或不能耐受的OAB患者。一项纳入548例OAB患者的Ⅲ期多中心随机对照试验，随机分配患者BTX-A 100 U治疗组(n=277)和安慰剂组(n=271)，结果显示治疗组62.8%的患者症状得到显著的改善[40]。国内一项纳入64例OAB患者的研究[41]，将患者随机分为2组，即对照组(托特罗定)和观察组(A型肉毒素)，治疗后观察组在初尿意膀胱容量、最大膀胱容量、OAB评分、生活质量评分及总有效率等方面均优于对照组。而值得注意的是，注射BTX的疗效会随着时间的推移而下降，这可能与轴突在神经肌肉接头的神经终板再分支有关[42]，而后期的重复注射也能维持较好的疗效。在一项前瞻性研究中，重复注射BTX达5次的OAB患者，其症状及生活质量较基线相比有明显改善，注射间期中位数为322 d[43]。治疗期间常见的并发症有血尿、尿路感染和尿潴留等。

4.2 膀胱灌注辣椒辣素或RTX 膀胱的传入神经由Aδ和C纤维组成，而辣椒辣素和RTX是C神经纤维的特异性神经毒素，能使C神经纤维产生脱敏，降低膀胱感觉传入，减少对膀胱的刺激，从而达到减少排尿次数的效果。对于严重的膀胱感觉过敏者可试用[44]。

4.3 神经调节 目前最常用的是骶神经(SNS)和胫前神经电刺激(PTNS)，对部分顽固性OAB患者有效。刘茁等[45]报道9例难治性OAB患者，通过先接受初始体验性SNS治疗，待治疗效果满意后行永久性SNS治疗，结果9例患者初始体验性治疗效果均满意，均接受永久性治疗，且术后随访3～8个月24 h排尿次数及排尿量较术前明显改善，OAB评分较术前显著降低，并未发生出血、感染、神经或血管损伤等并发症。国内一项研究表明经皮胫神经电刺激治疗女性OAB患者，经过2个疗程治疗后，总有效率达69.4%[46]。磁刺激骶神经属于非侵入性的治疗方式，Choe等[47]研究发现单纯磁刺激治疗OAB患者2周后，与基线比较治愈率达56.3%。国内最新一项研究表明磁刺激骶神经联合生物反馈治疗女性OAB患者也达到了较好的治疗效果[48]。

5 其他治疗

其他的治疗手段包括α受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、前列腺素合成抑制剂等在临床应用报道较少。手术治疗一般仅适用于严重低顺应性膀胱、膀胱安全容量过小、且危害上尿路功能或严重影响患者生活质量，并经其他治疗手段无效者，包括膀胱扩大术、尿流改道术、膀胱去神经控制术，但是长期疗效及术后并发症值得商榷。

6 小结与展望

OAB目前仍是全球社会健康问题，治疗方法较多。西药治疗作为OAB的最基本治疗手段，随着多年来的发展，尤其是近年来经批准用于临床治疗的新型药物β3受体激动剂类，如米拉贝隆、索拉贝隆、维贝格隆等均显示出了较好的治疗效果和药物耐受性。中医治疗也逐渐受到重视并在临床广泛应用。而不同治疗的联合应用也较单一疗法更能显著改善OAB症状。虽然目前一些新药仍处于临床试验阶段，长期疗效仍未得到十足的证据，但是以后会有更多更充分的临床试验数据证实它们的治疗价值，具有较好的应用前景。