桑色素水煎液治疗绝经期女性干眼症的效果

石文卿 闵幼兰 张雨晴 林启 葛倩敏 袁晴 黎彪 梁荣斌 邵毅

(南昌大学第一附属医院眼科，江西 南昌 330006)

泪液分泌功能失调综合征即干眼症，是在不同条件下出现眼表面的不适、视力障碍、泪膜不稳定导致的眼表潜在损害〔1〕，常见的干眼症状包括:眼睛发红肿胀、眼部不适、疼痛感、异物感、眼皮抽搐、视疲劳、眼睛发痒等。到目前为止一些大型流行病学研究报道干眼症在老年女性中患病率更高〔2～4〕。干眼症的危险因素包括年龄、绝经后的妇女、关节炎、长期使用咖啡因、甲状腺疾病、痛风等〔5〕。此外，干眼症还能在一定程度上干扰视觉，降低社会活动质量、平时生活质量并且出现心理变化〔6〕。绝经期指月经完全停止伴卵泡刺激激素(FSH)血清水平升高至少1年的阶段〔7〕。激素的变化会导致泪液生成减少这是导致干眼症的原因之一，大约60%的绝经期女性有干眼症〔8〕，其特点是发病率高、治疗困难。雄激素表达下降能够致使泪膜稳定性下降，睑板腺脂质层量的减少，泪液蒸发过强等变化发生，导致睑板腺功能障碍。激素替代治疗方案已被普遍认可能够提高绝经期女性生活质量〔9〕，但这种治疗副作用大，所以探寻出一种效果更好的干眼症治疗方案是研究者们目前迫切需要解决的难题。本文在这个基础上采用桑色素水煎液治疗绝经后女性干眼症，效果满意。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1绝经期女性纳入标准 双侧卵巢切除术后；45～55周岁，绝经≥12个月，未实施抑制卵巢功能、化疗、托瑞米芬或者他莫昔芬治疗，并且雌二醇和FSH水平符合停经后的标准(雌二醇：40～100 pmol/L、基础FSH>40 IU/L)〔10〕。

1.1.2干眼症的纳入标准 ①主要症状(必需)：视力波动、疲劳感、烧灼感、异物感、干涩感等自觉临床表现。②泪膜不稳定(必需)：通过泪膜破裂实验，测算泪膜破裂时间(BUT)阳性<10 s。③泪液分泌实验(SIT):常用SchimerⅠ实验，测量副泪腺的分泌功能，>5 mm/5 min为正常。④泪液渗透压升高或者乳铁蛋白(LF)总量下降(加强诊断)。⑤出现眼表损害(加强诊断)：应用角膜荧光素染色(FL)方法测算泪河高度(正常泪河高度>0.3 mm)并且检查角膜上皮缺损。排除其他原因时，具有①+②(≤5 s)或①+③(≤5 mm/5 min)或①+(5 s<②≤10 s)+③+⑤可确诊。④⑤两项为加强诊断。以上的干眼症诊断指标是目前国内临床较常使用的确诊标准〔11〕。

1.1.3排除标准 ①对本研究药物过敏患者；②患有眼睑疾病、其他眼表疾病及眼内疾病尚未治愈者；③半年内行眼部手术患者；④患有糖尿病、甲状腺疾病、痛风及任何妇科疾病的患者；⑤合并干燥综合征(SS)、系统性红斑狼疮(SLE)及类风湿关节炎(RA)等全身性免疫疾病病人；⑥之前戴隐形眼镜诊断为干眼症的患者和接受过任何药物治疗的患者。⑦有胃肠道疾病或手术者 。

1.2方法 用水将砂锅浸润大概30 min，选取桑色素20 g，清洗后加入水至200 ml，倒入砂锅煎煮，应用直火煎煮法煮至沸腾3 min，再熄灭火焰制成桑色素水煎液。实验应用前瞻随机对照研究方案，以确保各受试单位实验组和对照组间存在最大程度的可比性。最大限度减少非实验因素所产生的影响，如病程、年龄等，依照不平衡指数最小的划分规则从2014 年10月到2015年10月于南华大学第一附属医院和南昌大学第一附属医院参加妇科停经后诊治的293例病人中进行选择。明确患者的病例史，并对他们进行完整的眼表检查。最后挑选出符合实验要求的患者48例(共48只眼)，随机分成两组:A组24例服用维生素C片(安慰剂)2次/d，50 mg/次，B组24例服用桑色素水煎液2次/d,350 ml/次；连续口服2个月，两组均使用羟糖甘滴眼液进行点眼。

1.3泪膜四项 BUT、 FL、 SIT 及泪河高度测量。本实验检查均由同一人进行，并且是在相同的时间、地点、照明亮度、温度及湿度下进行。(1)BUT：将1滴2%荧光素钠滴入被检查者结膜囊中,随后让其立即瞬目，当荧光素完全均匀的散布在角膜时,应用裂隙灯钻蓝色滤光片检查病人角膜同时用秒表计时,在泪膜上第一次显示出黑斑的时间记下,并且检查泪河状况，BUT<10 s为阳性。(2)FL是在被检查者结膜囊中点一滴1%荧光素钠溶液，再以钴蓝光照射，主要检查角膜的情况。用裂隙灯观察，如果角膜上皮受损则受损区域出现荧光素钠积聚，而正常角膜上皮未见染色区。将角膜区分成4个象限后，根据各个象限的染色情况分成重、中、轻度和无，分别代表3、2、1、0分，故完整的角膜FL评分是0～12分。(3)SIT用一条5 mm×35 mm的滤纸,把一边对折5 mm,放在被检查者下睑内侧1/3的结膜囊中,剩余的滤纸段悬空与皮肤表面垂直,让被检查者闭合双眼,等待5 min后量出纸条湿润的长度(除去反折长度)，记录其数据，若长度<5 mm则提示干眼症。(4)下泪河高度(LTMH)：泪河高度是简略了解泪液产生量多少的参数，为一项非侵入性检查，泪河高度检测即应用裂隙灯检查法检测在下睑睑缘光带与角结膜表面光带相交形成液平面的高度。正常值为0.3～0.5 mm。具体方法参照文献〔12〕。

1.4泪液蛋白(TP)检测 应用毛细吸管法在两组受检者下泪河处吸取非刺激性泪液约20 μl，吸取的泪液快速放在-80℃冰箱里储存以供之后使用。 应用Brandford法检查TP含量，将标准设定为小牛血清白蛋白〔13〕。LF的检测则采用放射免疫分析法，吸取事先储存的泪液10 μl，用生理盐水1∶100比例进行稀释，使用相同批次的放射免疫药盒检测，根据检测结果绘制出标准曲线，根据绘制好的曲线对照测算出泪液的LF量。溶菌酶(LZM)含量应用试管比浊法检测，标准曲线的绘制、染色菌液的制备、LZM标准液配制及LZM测试盒都依照说明书；把染色菌液和泪液混合均匀，离心，提取上层清液，按照样品管与测定管对比光密度差值，参照绘制出的标准曲线，就能测算出泪液里LZM总量〔14〕。

1.5眼表疾病指数(OSDI) OSDI可以单独显示绝经期女性临床眼部干燥的情况，和没有干眼症的相比有干眼症的绝经期女性BUT更短，泪液体积更少，球结膜充血增加。因此在未治疗时及经过治疗1 w、1个月、2个月时都检查测定并且评价患者泪膜四项、TP和OSDI，并对比角膜在共焦显微镜检查发现的鳞状上皮细胞层发生改变的情况〔15〕。本研究是按照赫尔辛基宣言原则进行的，根据两家医院伦理委员会的要求，向每位患者对于研究的方法及内容做了详尽的解释，并征得病人许可签署了知情同意书。

1.6实验过程中的不良反应及处理方法 实验过程中可能出现的不良反应包括胃肠道不适，过敏反应、热原反应，甚至引起休克、死亡等。 主要可能涉及的处理方法：一旦发生上述药物不良反应，立即停止饮用并退出本研究，根据具体情况行抗过敏或其他治疗。

1.7统计学方法 使用SPSS19.0软件进行χ2检验、t检验、秩和检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后泪膜情况和眼表症状评分对比 与A组比较，B组治疗前泪河高度、FL、OSDI、BUT及SIT差异均无统计学意义(均P>0.05)；与A组比较，B组治疗后1个月、2个月FL明显下降，治疗后1 w、1个月及2个月SIT明显上升，治疗后1个月、2个月LTMH明显上升，治疗后2个月OSDI明显降低，BUT明显升高(均P<0.05)。与治疗前比较，A组治疗后1 w、1个月及2个月,OSDI明显降低,差异具有统计学意义(均P<0.05)。与治疗前比较，B组治疗后1 w、1个月及2个月,BUT、SIT明显上升,OSDI明显下降，泪河高度明显升高差异均具有统计学意义(均P<0.05)，治疗后2个月FL明显下降,差异均具有统计学意义(均P<0.05)；见表1。本实验患者均无明显全身(主要是消化系统)不良反应和眼部不良反应。

表1 两组治疗前后泪膜恢复情况和眼表症状评分

与A组比较：1)P<0.05；与治疗前比较：2)P<0.05

2.2治疗前后两组TP、LZM、LF、分泌型免疫球蛋白(sIg)A比较 治疗前，两组TP、LF、LZM、sIgA差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组TP、LZM、LF、sIgA均有所提高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3两组角膜共焦显微镜检查比较 正常角膜鳞状上皮细胞层镜下表现为光暗均匀的细胞体，细胞边缘较清晰(图1A)。治疗前角膜鳞状上皮细胞层观察到细胞边缘模糊，呈间断分布(图1B)。A组2个月鳞状上皮细胞层观察到胞核亮，边缘高反光(图1C)。B组2个月后，角膜上皮层轻度鳞化高反光改变(图1D)。

表2 两组治疗前及治疗后TP、LZW、LF、sIgA情况

图1 鳞状上皮细胞层改变情况(×100)

3 讨 论

干眼症状可能突然或缓慢出现,持续数小时或数天，部分患者可自行缓解。临床实践中,干眼症是公认的慢性眼表疾病最常见的原因之一,可能会导致眼部表面损伤、出现一些相关的眼部不适及视觉质量受损。不同患者的症状、病因和治疗方案相差很大。现阶段采用的治疗方案大多是用局部对症治疗作为主要手段，涵盖泪道栓塞治疗与免疫抑制剂、糖皮质激素和人工泪液等滴眼液。

对停经后的女性来说，干眼症发生的首要因素是雄激素分泌降低。因体内存在多种其他性激素可以与雄激素相互作用，对人体内分泌过程产生影响，所以控制雄激素处于最佳生物水平在稳定泪液分泌上极其关键。现阶段治疗这一类干眼症的主流方案为雄激素替代疗法。但长期雄激素的使用会产生很多严重的副作用，如痤疮、红细胞增多症、男性前列腺癌、乳房发育，女性男性化等，极大的影响患者生活质量。 Alawlaqi等〔16〕研究发现长期激素治疗似乎增加干眼症的风险，寻找雄激素替代药物势在必行。最近几年的研究已经充分证实鬼针草、密蒙花茶不仅可有效治疗动物实验中兔雌/雄激素分泌减少所构造的干眼症模型〔17〕，同样能显著缓解中、重度停经后女性干眼症的临床表现。其中的黄酮类化合物构型因和雄激素类似，所以可以发挥功效〔11,18〕。但密蒙花味较甜，同时患有糖尿病的患者不适用；鬼针草苦，味道不佳，患者依从性下降。

桑色素归肝、肾经，性平、味苦，是桑寄生科。有安胎、强筋骨、祛风湿及补肝肾等效用，被各版药典收藏记载。桑色素中主要含有黄酮类物质，可和性激素受体作用而产生影响，其化学结构和雄激素类似可以产生拟雄激素的作用。但不会像雄激素引起的女性男性化、粉刺等多种并发症，有明显优势，并能有效地缩短病程，达到治本的目的〔19〕。泪腺等眼表结构均存在雄激素受体〔20〕，又因桑色素可以和包膜雄激素受体结合而产生影响，所以能应用在治疗雄激素分泌减低导致的泪液分泌功能失调综合征中。桑色素中含有的甲基鼠李素能应用在抗炎、抗肿瘤及抗新生血管上，而且现探究出其可以抑制VEGFR2信号通路因而产生抗肿瘤、抗炎及抑制新生血管生成的功效，因为干眼症原本就可归于炎症，故桑色素在对抗干眼炎症方面有效〔21〕。桑色素中含有茶碱，常常导致病人流泪，能起到缓解干眼症患者的症状继续加重的作用。Deeni 等〔22〕对桑色素的探究表明，其对一部分耐多药真菌和细菌都具有良好疗效，具有广谱抗菌活性。同时桑色素中具有的磷脂及凝集素分子能增加人体免疫力，增加抑制细菌功能。此外桑色素还有下调血糖、抗肿瘤、增强免疫力、抗衰老、抗骨质疏松等诸多功能。

本研究结果显示：桑色素水煎液可以改善绝经期女性的干眼症状，在使用桑色素水煎液治疗2个月后的B组，患者的OSDI、BUT、SIT、泪河高度、FL等均改善，可能是由于桑色素水煎液里的黄酮类物质产生了拟雄激素功能，和眼表结构雄激素受体相作用，增强了眼睑腺体的分泌功能。但对于改变泪液蛋白成分不明显，可能是因为实验时间短，还没有改变眼部微环境，分泌蛋白和酶的细胞和腺体还没有完全恢复主要功能。A组患者治疗后1 w和1个月,OSDI也有轻微改善，可能是疾病的自然过程。此外比较角膜共焦显微镜下角膜鳞状细胞层改变情况，发现桑色素水煎液治疗下的B组2个月后，角膜上皮层轻度鳞化高反光改变，逐渐恢复正常鳞状上皮层形态；而对照组A组显示高反光，疾病呈加重状态。经桑色素水煎液治疗干眼症后无明显眼部反应，但是再早期的预实验中，水煎液本身对于胃肠道功能不佳的患者会有一定的影响，因此还将进一步探讨其在这一部分病人临床方面的应用，并探寻减少胃肠道反应的有效治疗绝经期女性干眼症的方法，解决患者的困扰。

综上所述，对于因停经后性激素分泌量减少而导致的干眼症，桑色素水煎液可以较快改善绝经期女性干眼症状，其副反应较少、给药途径简单并且安全有效，病人可以长期遵医嘱服用的治疗方案，具有广泛临床应用前景。