血浆D-二聚体在高龄男性冠心病患者合并急性静脉血栓形成时的变化及临床意义

陈艳梅，武云涛，张薇，田国祥，姚璐，刘立新

冠心病在高龄人群中发病率高,常合并多种疾病，因患者免疫功能低下，活动减少，甚至长期卧床，各种并发疾病致血管内皮功能损伤激活体内凝血系统易导致血栓形成，下肢深静脉血栓和肺栓塞是高龄老年人合并疾病中比较危重的血栓相关疾病。 D-二聚体(D-dimer, DD)可反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进。近年来临床中检测DD除用于静脉血栓栓塞排查，在心血管疾病的发病、不良事件预测中也具有重要价值,但多在术后发生急性静脉血栓,在高龄冠心病人群中研究尚少。本文研究高龄男性冠心病患者在急性静脉血栓形成时检测血浆DD的临床诊断价值，为临床上常规监测DD的变化，及时发现是否处于高凝状态,是否有急性血栓形成,及时采取加强抗凝治疗，以减低急性血栓事件的发生提供参考依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年1月—2019年1在解放军总医院第七医学中心干部病房住院的高龄冠心病患者142例，均为男性，年龄 80～98岁。纳入标准：稳定性心绞痛患者，曾经有明确的急性心肌梗死病史或有经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)后1年以上的患者。排除标准：合并休克、严重感染、恶性肿瘤、心房纤颤、严重肝肾功能不全、血液病、免疫系统疾病，近1个月内有出血史、口服抗凝药物、采血化验前1周内口服抗血小板药物的患者。根据入选病例有无合并急性静脉血栓性疾病(包括急性下肢静脉栓塞、急性肺栓塞)分为2组，合并急性静脉血栓性疾病患者70例作为血栓组，其中急性肺栓塞亚组21例，急性下肢深静脉血栓亚组49例；未合并急性静脉血栓性疾病患者72例作为对照组。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，全部患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 冠心病诊断标准：参照中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组等学会于2018年发布的关于稳定性心绞痛(SAP)及急性冠状动脉综合征(ACS)的诊断与治疗指南[1]；急性肺栓塞诊断标准：参照中华医学会心血管病分会肺血管病学组2015年制定的《中国急性肺栓塞的诊断与治疗指南》[2]；急性下肢深静脉血栓诊断：近48小时内有下肢疼痛、浮肿病史，采用彩色多普勒超声发现静脉管腔明显增粗，且管腔内出现不均匀的低回声或者高回声，应用探头加压后，患者管腔不能压扁或部分压扁状态，结合临床确诊为下肢深静脉血栓形成。

1.3 观察指标与方法 血栓组患者于确诊急性下肢静脉血栓或急性肺栓塞48 h内，对照组患者于入院当天抽取空腹静脉血，检测血浆DD和凝血指标。(1)DD检测：DD采用离子增强免疫比浊法，利用Sysmex CS 2000i全自动血凝分析仪检测，试剂盒购自上海捷门生物技术公司，正常参考值≤0.3 mg/L；(2)凝血指标检测：采用双抗体夹心酶联免疫吸附分析法检测凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原(Fib)，试剂盒购自美国ABS公司。

2 结 果

2.1 2组患者临床资料比较 2组患者年龄、体质量指数(BMI)、空腹血糖(FPG)、血脂、肝肾功能，以及合并高血压、陈旧性脑梗死、心功能不全情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 血浆DD水平及凝血功能指标比较 血栓组患者血浆DD含量、Fib均明显高于对照组 (P<0.01)，PT、TT、APTT明显短于对照组(P<0.05)。急性下肢深静脉血栓亚组血浆DD及Fib、PT、TT、APTT与急性肺栓塞亚组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 血浆DD与凝血指标的相关性 采用Pearson相关性分析发现， DD值与Fib呈正相关(r=0.896，P=0.000),DD值与PT、TT、APTT呈负相关(r=-0.463、-0.498、-0.536，P=0.012、0.016、0.001)。

2.4 血浆DD水平预测静脉血栓的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果表明，DD预测静脉栓塞的ROC曲线下面积为0.939，说明DD有较高的诊断价值，见图1。 根据ROC曲线选择曲线上尽量靠近左上方的点，选其最大的切点为临界点，确定血浆DD截断值为1.81 mg/L，其对应的敏感度96.5%，特异性94.5%,约登指数为0.91，说明血浆DD在预测静脉栓塞中有重要意义。

3 讨 论

高龄冠心病发病率逐年增高，急性肺栓塞、急性下

图1 静脉血栓患者DD预测静脉血栓的ROC曲线图

肢深静脉血栓形成是高龄冠心病易并发的致命性、致残率高的疾病。高龄冠心病患者常因各种原因激发血管内皮细胞功能损伤，引发血管内皮细胞过度释放纤溶激活因子和凝血因子，使血液处于高凝状态[2]，血浆 DD在临床中用于急性肺栓塞、急性下肢深静脉血栓的诊断已有研究，但多是外科术后发生的静脉血栓形成[3-4]。对于高龄人因活动减少,甚至卧床,再加上因各种原因停用抗栓药物,在临床中易发生血栓性疾病研究较少。近年来发现血浆 DD不止局限于传统静脉血栓栓塞排除的角色，而在动脉硬化性心血管疾病、脑卒中、肺部感染、主动脉夹层等疾病中也具有重要临床意义[5-6]，本研究主要探讨血浆DD及凝血功能相关指标在高龄冠心病合并静脉血栓中的变化及临床预测价值。

DD是纤维蛋白单体经ⅩⅢa交联后再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物,其水平升高反映继发性纤溶活性增强, DD升高反映体内纤溶活性增强和凝血酶生成增多,标志机体凝血和纤溶双重激活,是监测体内凝血与纤溶状态以及鉴别原发性和继发性纤溶的有效指标,对血栓形成性疾病有早期快速诊断价值,也可作为弥漫性血管内凝血的指标之一。DD可反映体内凝血酶和纤溶酶的改变[7]，是微血栓形成和纤溶亢进的分子标志物之一[8]。

PT、TT、APTT和Fib是反映机体内血液凝血功能的重要指标，PT是外源性凝血系统常用的筛选试验，间接反映血浆中获得性Fib、凝血酶和凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平；TT主要监测Fib的减少和抗凝物质的增多；APTT是内源性凝血系统常用的筛选试验，可间接反映先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ与Ⅺ是否存在缺陷；Fib是促凝物质的反应底物，由干细胞合成与分泌的具有凝血功能的蛋白质，当Fib增高时表明血液处于高凝状态[9]。

表1 2组患者临床资料比较

表2 2组患者DD水平及凝血功能指标的比较

本资料研究显示高龄男性冠心病患者在病情稳定状态， 血浆DD含量在正常范围，但当合并急性肺栓塞或急性下肢深静脉血栓时血浆DD、FIb显著增高，PT、TT、APTT明显缩短 (P<0.05)。其中DD在所有急性肺栓塞和急性下肢深静脉血栓患者中均高于正常参考值，经ROC曲线面积分析，DD预测静脉栓塞的ROC曲线下面积为0.939，说明DD有较高的诊断价值。最佳截断值为1.81 mg/L， 约登指数0.91，从灵敏度和特异度来看DD在高龄男性老年冠心病合并急性静脉血栓有较高的临床应用价值。

多项研究表明，静脉血栓的发病率随着年龄增长呈指数增长[10]。深静脉血栓脱落后随血液循环进入肺动脉及其分支形成肺栓塞，并进一步导致心功能障碍，造成极高的病死率[11]。也有研究显示血浆DD是静脉血栓栓塞症发病的风险预测因子,与静脉血栓栓塞、 复发、短期病死率具有显著相关性[12]。Keller 等[13]的一项 Meta 分析指出，高水平的DD与血流动力学稳定的肺栓塞患者短期病死率显著相关。高龄患者下肢静脉血栓症状多不典型，临床诊断容易漏诊，如下肢静脉血栓不及时诊治，极易脱落合并肺栓塞。本研究发现，急性肺栓塞和急性下肢深静脉血栓患者DD含量明显增高，经ROC曲线面积分析也具有较高的准确性，能提高临床诊断效率。

总之，高龄静脉血栓性疾病是临床上重症疾病,高龄男性冠心病患者合并急性静脉血栓性疾病时血浆DD明显升高, 对于高龄冠心病患者入院应常规、定期监测血浆DD,如发现DD升高，及时进一步排外急性血栓性疾病，以防急性血栓形成，防血栓性致命性事件发生。本研究人群规模较小，一是因为确诊的肺栓塞患者少，二是筛选高龄老年冠心病患者停用抗栓药物治疗的病例数也少，另外，本研究仅纳入男性患者，在女性高龄患者中DD水平的变化及检测意义，还需要更多大规模以及多中心的临床研究进一步证实。