急性心肌梗死后心室重构患者CysC、ANGPTL4水平与心功能的关系及其影响因素分析

杜海燕，包秋红，皇甫卫忠，程文俊，贾海玉

急性心肌梗死(AMI)是临床常见危急重症，发病率、病死率均较高[1]。近年来，临床对AMI的治疗取得显著进步，其心血管不良事件、早期病死率、再住院率等均有明显下降[2]，但仍有部分患者心肌梗死后心室重构，并最终进展为心力衰竭。目前研究认为，AMI后心室重构是心力衰竭的重要病理机制[3]。因此，如何减缓或逆转心室重构已成为基础与临床研究的热点。临床研究发现，胱抑素C(cystatin C，CysC)与动脉粥样硬化的形成、发展有关，同时在细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解改变中发挥重要作用[4]。血管生成素样蛋白 4(angiopoietin-like protein 4，ANGPTL4)结构与血管生成素相似，参与糖脂代谢、血管生成及炎性反应等多种生理病理过程[5]，而血管生成、炎性反应均与心室重构有关，因此推测ANGPTL4可能与AMI后心室重构有关。现分析AMI后心室重构患者CysC、ANGPTL4水平与心功能的关系，旨在为临床AMI的诊断及预后评估提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月—2018年6月内蒙古医科大学附属医院全科医学科收治的AMI患者95例作为研究对象。AMI患者依据症状出现后48 h内和随访6个月时左室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume, LVEDV)变化率[(LVEDV2-LVEDV1)/LVEDV1]≥10%定义为左室重构[6]，症状出现后48 h内LVEDV为LVEDV1，随访6个月时的LVEDV为LVEDV2。并选取同期于医院健康体检者100例作为健康对照组，AMI患者和健康体检者临床基线资料见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，受试者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合AMI诊断标准[7]；②年龄18～80岁；③均接受出院后电话随访或门诊随访；(2)排除标准：①合并严重肝肾功能不全者；②自身免疫性疾病、恶性肿瘤者；③各种慢性或活动性感染性疾病者；④合并其他可以引起左室重构的疾病，如急性非ST段抬高型心肌梗死、既往心肌梗死、心肌病等；⑤参与本次研究前1周内应用过炎性反应抑制剂药物。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 临床资料收集： (1)统计性别、年龄、身高、 体质量(计算BMI)、高血压病史、吸烟史、糖代谢异常病史等资料。(2)常规进行空腹静脉血生化、血常规、心电图等相关辅助检查。

1.3.2 CysC、 ANGPTL4及其他实验室指标检测：AMI患者于症状出现后48 h内，健康体检者于体检当日，抽取空腹肘静脉血6 ml，室温下放置1 h，离心得血清分装于EP管内，分A、B管，于-80℃冰箱内保存待检。取A管血清采用乳胶增强免疫透射比浊法测定CysC水平，试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司；采用双抗体夹心ELISA法测定ANGPTL4水平，试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司，均严格按照试剂盒说明书进行操作。取B管血清采用日立7120全自动生化分析仪检测三酰甘油(TG)、总胆固醇 (TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)水平。

1.3.3 心脏超声检查： 采用日本东芝Aplio500彩色多普勒超声诊断仪测量左室舒张末期容积(LVEDV)、左室射血分数(LVEF) 。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 AMI组95例患者在随访过程中失访4例，死亡1例，实际入组患者90例，其中有吸烟史、高血压病史、糖代谢异常病史比例及TC、TG、FPG、CysC水平高于健康对照组，LVEDV大于健康对照组，ANGPTL4水平、LVEF低于健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，其余各临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 2亚组临床资料比较 AMI患者依据是否发生心室重构分为心室重构亚组35例，非心室重构亚组55例。心室重构亚组CysC、LVEDV水平高于/大于非心室重构亚组，ANGPTL4、LVEF低于非心室重构亚组，差异均有统计学意义(P<0.01)；其余各资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 CysC、ANGPTL4与临床资料相关性分析 Pearson相关性分析结果表明，CysC与LVEDV呈正相关(P<0.05)，与LVEF呈负相关(P<0.05)。ANGPTL4与LVEDV呈负相关(P<0.05)，与LVEF呈正相关(P<0.05)。CysC、ANGPTL4与其他各临床资料无明显相关性(P>0.05)，见表3。

表1 2组临床基线资料、CysC、ANGPTL4及心功能指标比较

注：*梗死部位为前壁/广泛前壁/下壁/正后壁

表2 2亚组临床资料比较

注：*梗死部位为前壁/广泛前壁/下壁/正后壁

表3 CysC、ANGPTL4与临床资料的相关性分析

2.4 心室重构的危险因素分析 以是否发生心室重构为因变量(赋值：心室重构=1，否=0)，将单因素分析中2组比较有差异的CysC、ANGPTL4、LVEDV、LVEF为自变量，采取Logistic多因素回归分析发生心室重构的危险因素，结果显示，较高水平的CysC和较低水平的ANGPTL4是发生心室重构的独立危险因素(P均<0.05，OR>1)，见表4。

3 讨 论

心肌梗死后心室重构的具体发生机制目前尚不清楚，多数学者认为，机械因素、神经—内分泌系统及遗传因素均与心室重构发生有关[8-10]。也有研究表明，炎性反应与AMI后心室重构的发生密切相关[11]。AMI后心室重构还可导致心功能恶化，促使病情进展，引发心力衰竭，影响患者预后[12]。临床研究发现，逆转心室重构在阻止AMI病情进展及改善心力衰竭预后方面有着重要意义[13]。Zhang等[14]研究也显示，CysC是一种抗蛋白酶，参与了心血管疾病的发生发展，推测可作为心室重构的早期标志。ANGPTL4在促进血管生成过程中发挥重要作用，同时与心血管疾病进展有关[15]。因此探讨CysC、ANGPTL4与心室重构的关系对评估AMI患者疾病进展有重要作用。

本结果显示，AMI组吸烟史、高血压病史、糖代谢异常病史比例及TC、TG、FPG、CysC、LVEDV水平高于健康对照组，ANGPTL4、LVEF水平低于健康对照组，分析其原因，烟草中的有害物质可引起组织及心肌缺氧，高血压及高血糖可引起血管内皮功能受损，促进炎性反应及内皮增生，血脂异常可导致动脉粥样硬化，这些因素均可能诱发AMI。李昭等[16]研究显示，吸烟、糖尿病、高血压与AMI发生有关，与本次研究相符，但该研究还显示LDL-C与AMI发生有关，而本次研究显示AMI患者与TC、TG、FPG有关，而与LDL-C无关，分析可能是样本量差异所致。在AMI的发生发展过程中，心肌细胞严重受损，因此心功能也会受到影响，而CysC、ANGPTL4是临床判断心血管疾病进展的重要指标，所以可能与AMI发生发展有关[17-18]。

本结果还显示，心室重构组CysC、LVEDV高于非心室重构亚组，ANGPTL4、LVEF低于非心室重构亚组，LVEDV、LVEF是评估左心室功能的重要指标，LVEF降低、LVEDV升高表明AMI后心脏扩大、心功能恶化，提示AMI后心室重构可能与心功能恶化相关，可能参与心力衰竭的发生发展[19]。AMI后心室重构是引起左心功能不全、心力衰竭的病理生理基础，而左心功能不全与患者预后及生活质量密切相关，因此了解AMI后心室重构患者心功能状态对评估病情发展及改善预后有重要作用。

本结果显示，CysC与LVEDV呈正相关，与LVEF呈负相关。Logistic多因素回归分析结果显示，高水平的CysC是心室重构发生的独立危险因素，提示CysC与心室重构的发生有一定关联。目前已有研究表明，左室重构是AMI后心功能进行性恶化的基本病理机制之一。侯娟娟等[20]研究也认为，AMI后CysC水平变化与术后心功能相关，可为AMI治疗患者心功能评估提供依据。现代研究普遍认为，ECM重塑及心肌重构是心室重构的细胞学与分子学机制，这一病理机制与半胱氨酸蛋白酶及其抑制剂密切相关。CysC是组织蛋白酶抑制剂重要成员之一，可通过抑制半胱氨酸蛋白酶活性，影响ECM形成及降解间的平衡，进而可影响血管壁重构，还可调节心肌纤维化进程[21]，这些均为影响心肌重构的重要机制。另外，CysC还可促进细胞增生，参与炎性反应过程，造成心室重构[22]。孙琳等[23]研究也表明，CysC与AMI后心室重构的发生密切相关，可为预测疾病预后提供一定指导。Pérez-Calvo等[24]研究也认为CysC可作为健康老年人、高血压和心力衰竭患者心血管疾病的预后因素，并推测CysC可能是心室重构的早期标志物，可作为局部抗蛋白酶参与心室重构病理发展机制,而Zivlas等[25]研究则表明CysC水平与心力衰竭左心室扩大有关，但目前临床对于CysC是否参与心血管疾病病理机制进展尚无统一标准[26-27]，本次研究也仅为初步研究，还需后续扩大样本量进一步研究证实。

表4 AMI患者心室重构的影响因素分析

本结果显示，ANGPTL4与LVEDV呈负相关，与LVEF呈正相关。Logistic多因素回归分析结果显示，低水平ANGPTL4是心室重构发生的独立危险因素，这表明ANGPTL4降低与心室重构的发生有关，而且与心功能的恶化有一定关联。ANGPTL4影响心室重构、心功能的机制主要包括以下2个方面：(1)ANGPTL4表达上调具有促血管生成的作用，AMI后机体处于缺血缺氧状态，在缺氧条件下ANGPTL4表达水平升高，从而促进微血管再生，降低心肌坏死程度。因此在疾病进展过程中，ANGPTL4常作为评估心血管疾病进展的指标之一[28]，Muendlein等[29]研究也显示ANGPTL4与冠状动脉疾病患者发病率有关。(2)AMI后可引起机体一系列炎性反应，过度的炎性反应也与左室重构、心力衰竭密切相关。ANGPTL4可以明显减少巨噬泡沫细胞形成并抑制炎性基因的表达，进而影响左室重构及心功能[30]。Seropian等[31]研究认为，AMI后心室重构的过程中导致心脏的分子、结构、空间和功能发生变化，心肌缺血和坏死后会引发强烈的炎性反应，影响心肌细胞和非心肌细胞；炎症反应是由组织损伤引发，可介导伤口愈合和疤痕形成，并影响心室重构，而ANGPTL4可能通过影响机体炎性反应间接影响AMI后心室重构，但其具体机制尚不清楚，有待后续研究进一步探索。

综上，CysC、ANGPTL4与AMI后心室重构患者心功能变化有关， 高水平的CysC和低水平的ANGPTL4是AMI后心室重构发生的独立危险因素。