二甲双胍在炎症性肠病治疗中的作用机制

闫丽婷，周秀彦

山西医科大学第二医院消化内科，山西 太原 030000

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种在胃肠道以免疫为特征的自身免疫性疾病，导致胃肠道产生不稳定和失控的炎症反应，包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。众所周知，IBD的发病机制是环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌群的参与下，启动了难以停止的、发作和缓解交替的肠道天然免疫及获得性免疫反应，导致肠黏膜屏障损伤、溃疡经久不愈、炎性增生等病理改变。美国一项最新的前瞻性研究结果[1]显示，印度和中国是亚洲IBD发病率最高的国家。治疗IBD常用的药物包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂，治疗的主要目标是诱导和维持缓解及预防并发症，这些疗法显著改善了IBD患者的生活质量，并显著降低了死亡风险，但IBD仍是一种不可治愈的疾病，突出了开发新型治疗药物的必要性。二甲双胍是一种腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)激活剂，主要用于2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)的治疗，二甲双胍不仅对非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征、降低肿瘤发生率等方面有作用[2]，而且有抗炎作用。例如，二甲双胍抑制了培养的巨噬细胞和内皮细胞内由脂多糖诱导的炎症反应[3]。二甲双胍可通过以下几种机制发挥抗炎作用[4]，包括降低肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白细胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-6 等促炎细胞因子的水平，促进抗炎因子IL-10 的合成，激活AMPK信号传导通路，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin, mTOR)合成通路等。二甲双胍会干扰与系统性自身免疫疾病有关的关键免疫病理机制，例如Th17/Treg细胞平衡、生发中心形成、自身抗体生成、巨噬细胞极化、细胞因子合成、骨骼或细胞外基质重塑[5]。……