冻融胚胎移植中子宫内膜厚度及移植时间对异位妊娠发生率的影响

侯小霞, 孙 婷

(西北妇女儿童医院, 1. 医学超声中心; 2. 生殖中心, 陕西 西安, 710003)

异位妊娠(EP)是导致早孕期孕产妇死亡的首要原因，发生率占所有妊娠的2.0%～3.0%,致死率为5.0%～10.0%[1-2]。尽管胚胎被直接移入宫腔，许多研究[3]仍一致认为，与自然受孕比较，辅助生殖技术(ART)已经成为导致EP的主要因素之一。影响EP的因素众多，包括子宫内膜异位症、输卵管损伤、盆腔炎症性疾病、移植胚胎类型、移植胚胎个数、内膜因素及子宫异常收缩等[4-7]。本研究通过分析本中心近2年冻融胚胎移植数据，比较不同移植时间及子宫内膜厚度时EP的发生情况，旨在进一步分析冻融胚胎移植(FET)中影响EP发生的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本中心2017年1月—2018年12月FET治疗的11 861周期的妊娠结局，其中6 901周期临床妊娠, 75周期异位妊娠。根据移植时间分为D3移植组(胚胎5 912周期), D5移植组(囊胚5 949周期)；根据子宫内膜厚度将患者分为≤9 mm组、>9～12 mm组和>12 mm组。比较各组异位妊娠率。

1.2 方法

1.2.1 内膜准备方案: 自然周期，月经周期第8～10天开始行阴道B超监测排卵，卵泡直径≥16 mm后每日B超监测，排卵日后第3或第5天行冻融胚胎移植。排卵后开始口服地屈孕酮片20 mg/d, 肌肉注射黄体酮20～40 mg/d(规格20 mg/支)，胚胎移植后继续使用黄体支持药。 人工周期，月经周期不规律或无排卵者，于月经周期第5天开始口服戊酸雌二醇2～6 mg/d(规格1 mg/片，德国拜耳) 或雌二醇凝胶(规格2～4卡尺/d, 法国博赏)，连续10～14 d, 期间B超监测内膜厚度，当内膜厚度≥8 mm时或用药时间>15～20 d但内膜厚度<8 mm且患者要求移植时，开始口服地屈孕酮20 mg/d, 并给予黄体酮40～60 mg/d转化内膜，应用黄体酮4～6 d后行冻融胚胎移植，移植后继续使用黄体支持药物。D3胚胎于移植前18 h复苏, D5囊胚于移植前3 h复苏。

1.2.2 妊娠的判断: 移植后14 d测血β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)≥50 mIU/mL为生化妊娠，继续肌注黄体酮支持，移植后28 d超声检测宫内见孕囊者为临床妊娠。异位妊娠为超声、手术或病理检查证实孕囊位于宫腔外者。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 2组不同移植时间ET后EP发生情况

D5移植组共5 949周期，临床妊娠4 034例(67.8%), 其中异位妊娠30例(0.7%); D3移植共5 912周期，临床妊娠2 867例(48.5%), 其中异位妊娠45例(1.5%)。2组临床妊娠率及异位妊娠发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组患者临床资料比较

2组患者年龄、体质量指数(BMI)、移植胚胎个数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床资料比较

2.3 2组不同内膜厚度EP发生情况比较

D5移植组中临床妊娠4 034例，异位妊娠30例，其中≤9 mm组902例，异位妊娠11例; >9～12 mm组2 500例，异位妊娠16例; >12 mm组632例，异位妊娠3例。D3移植组中临床妊娠2 867例，异位妊娠45例，其中≤9 mm组625例，异位妊娠14例; >9～12 mm组1 810例，异位妊娠27例; >12 mm组432例，异位妊娠4例。D5移植及D3移植2组中，与≤9 mm组比较, >9～12 mm组和>12 mm组的异位妊娠发生率均显著较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组不同内膜厚度异位妊娠率比较[n(%)]

与≤9 mm组比较, *P<0.05。

3 讨 论

自然受孕人群中有1.0%～2.0%的EP发生率，而ART导致的EP发生率为2.1%～8.6%[8], 尽管ART技术直接将胚胎移入子宫腔，但其异位妊娠风险仍较自然受孕高4倍。不论是异位妊娠的发生机制，或是ART中异位妊娠风险增加的作用机制，目前均尚未阐明，有报道认为与卵裂期胚胎比较，应优先选择移植囊胚期胚胎。

然而，一些研究报道认为，囊胚移植异位妊娠发生率低[9-10], 但也有研究[11-12]报道两者无差异，或认为囊胚移植可能会增加异位妊娠的风险[13-14]。研究[16]表明，囊胚与子宫内膜的相互作用要好于卵裂期胚胎[15]。HCG“扳机”后的7 d时宫颈至子宫底部的收缩减少，处于近乎静止的状态，可将囊胚常规移入子宫腔内。另外，由于囊胚直径较大及移植前间隔的时间更短，因此理论上来说，囊胚期胚胎移植异位妊娠的风险应当较卵裂期胚胎低。本研究优势在于样本量足够大，通过分析11 861个FET周期，比较囊胚和卵裂期胚胎的异位妊娠发生率，最终结果显示囊胚移植异位妊娠发生率显著低于卵裂期胚胎。

尽管ART后异位妊娠的发生率显著增加，但潜在原因尚不清楚。许多研究[17]表明, ART与自然受孕异位妊娠的危险因素类似，然而，仍然没有一个明确作用于ART的异位妊娠高发生率的因素。

既往研究[18-19]极少有关于子宫内膜厚度与ART后异位妊娠的相关性研究。本研究表明不论是D3胚胎移植还是D5囊胚移植，子宫内膜厚度的增加与ART异位妊娠的低风险相关，提示子宫内膜厚度可以作为异位妊娠发生风险的独立影响因素。Rombauts等[20]研究发现, ART中随着子宫内膜厚度的增加，前置胎盘的发生率也增加。相关研究表明，前置胎盘风险的增加与子宫内膜厚度的增加存在相关性，但原因尚不清楚，推测增加的子宫内膜厚度可能是子宫内膜蠕动波频率或振幅的一个标志物，导致胚胎从原来的位置被移走。而同时期Rombauts等[21]另一项研究与本研究结果一致，发现ART中增加的子宫内膜厚度与异位妊娠的低风险相关，提示可能是由于子宫蠕动波的方向较其频率及振幅的作用更大。在以上2项研究结果基础上, Rombauts设想增加子宫内膜厚度是自宫底至宫颈的逆向蠕动波加强的一个标志物，由此可以解释当子宫内膜厚度增加时，前置胎盘的风险升高而异位妊娠的风险下降。

综上所述，对于异位妊娠的高风险人群，如输卵管因素不孕、既往宫外孕史患者，建议行囊胚移植以降低异位妊娠的发生风险。对于随子宫内膜厚度增加而异位妊娠风险降低这一结果，其真实性及作用机制仍需要更大样本的随机对照研究以进一步探讨。