肝移植治疗甲基丙二酸血症和丙酸血症的研究进展

陳慧儀 万 平 夏 强

甲基丙二酸血症(MMA)和丙酸血症(PA)是可致命的常染色体隐性遗传病，是较常见的有机酸代谢疾病[1]。MMA和PA的病因涉及相同的代谢通路，患者因代谢缺陷而造成尿液或血液中酸度及有毒代谢物积聚[2]，导致反复的代谢性酸中毒、生长发育迟缓以及进行性神经系统和肾功能损伤[3]，临床症状主要为喂养困难、肌张力低下、嗜睡、拒食、营养不良、呕吐、脱水等非特异性表现[4]。病情严重的新生儿如不及时治疗，可能会发展为嗜睡、癫痫发作和昏迷，并在数日内导致严重脑损伤和死亡[5]。尽管早期检测和传统药物疗法的改进已降低了病死率[6]，但生长迟缓[7]、营养状况不佳、选择性器官损伤和累积性神经系统损伤等并发症仍持续发生[8]。随着儿童亲体肝移植技术的日渐成熟以及疗效的不断改善，近年来越来越多的MMA和PA患儿家长接受并选择了肝移植治疗。本文就肝移植治疗MMA和PA的研究进展作一综述。

1 肝移植治疗MMA和PA的适应证

根据对辅酶钴胺素(VitB12)治疗的反应，将MMA分为VitB12无效型和VitB12有效型[9]，前者是由于MUT基因突变导致甲基丙二酰辅酶A变位酶完全缺陷(MUT0)或部分缺陷(MUT-)所致，后者是由于VitB12缺陷所致。VitB12无效型患儿对VitB12治疗的反应较差，临床病情较严重，预后不佳，其中MUT0患儿的预后较MUT-患儿更差。限制天然蛋白质摄入，补充去除蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸的特殊奶粉或氨基酸粉的饮食治疗是VitB12无效型患儿在肝移植前的主要治疗手段，但对于很多患儿并不能完全控制疾病的发作，甚至仍出现不可逆性神经系统、肾脏、运动功能等多脏器功能损伤[10]。目前并无很多治疗MMA和PA的有效手段，保守治疗无效后需考虑肝移植，遗传代谢性疾病也是儿童肝移植的常见适应证[11]。临床医生应依据每例患儿的病情进行个性化评估，排除禁忌证后，对肝移植指征如疾病严重程度、肝外器官受累情况及其他治疗手段的效果等进行仔细评估。日本厚生劳动省根据遗传代谢原发病、药物治疗反应、生活质量和机体状态4个方面将患儿评定为肝移植的绝对指征、相对指征、谨慎指征和反指征[12]，临床医生可参考评估，以期使患儿在最大程度上因肝移植而获益。

2 肝移植治疗MMA和PA的术前评估

由于亲属活体供肝具有获取方便、供肝质量好、患儿家庭经济负担较轻等优势，因此成为很多中心肝移植治疗MMA或PA的首选。但MMA和PA为常染色体隐性遗传，根据孟德尔遗传定律，患儿的父母均为致病基因的杂合子携带者。一项日本研究显示，使用杂合子亲体供肝的肝移植治疗MMA和PA可获得满意的疗效，且术后对供体和受体均无不良影响[12]。为了获得更好的预后，有学者建议在患儿1岁以内进行肝移植，以减少脏器功能的损伤及生长和认知发育的延误[13]。肝移植术前应重点评估患儿的心、肾功能[14]，建议做心脏彩超，必要时可行心脏冠脉造影，这与术中麻醉安全及术后顺利恢复相关，心、肾衰竭均为术后可能发生的严重并发症[15]。

3 肝移植治疗MMA和PA的术后并发症

肝移植术后并发症主要包括外科并发症和非外科并发症。常见的外科并发症包括血管并发症如肝动脉血栓(HAT)、门静脉血栓及胆道并发症(BC)等[8]。有学者研究MMA和PA患儿的肝移植并发症，发现在9例患儿中有6例发生外科并发症[16]。此外，研究显示外科并发症与术后早期死亡密切相关[17]。非外科并发症包括急性排斥反应、病毒感染(特别是巨细胞病毒和EB病毒)、急性肾损伤和代谢性酸中毒等。有研究报道，9例患者术后有6例发生急性排斥反应，4例发生巨细胞病毒感染[14]。另有研究显示，肝移植术后PA患儿较MMA患儿更易发生器官衰竭并发症，这可能是由于无法被肝移植完全纠正的PA所致[16]。术后长期并发症中以肾衰竭较常见，这与原发性疾病导致的慢性肾损伤密切相关，部分亦归因于术后钙调神经磷酸酶抑制剂的应用。18～20岁患者肝移植术后5年的肾功能不全发生率为2%～17%[18-19]。然而，对于未接受肝移植的MMA患者，由于缺陷的酶存在于同一代谢通路中，大多数患者在青春期或成年初期会发展为进行性肾衰竭[20]。PA肾病的相关文献较少，有研究报道1例患者在42岁时接受了肾移植手术[21]。另有研究报道5例PA患者中有4例患有肾脏疾病[15]。研究报道约50%患者在肝移植前有肾功能不全，患儿随着年龄的增长出现肾功能恶化[16]。因此，MMA患儿与PA患儿在肝移植术后的肾脏疾病不是主要由免疫抑制剂所致，原发性疾病可能是更重要的导致肾损伤的因素。肝移植术前和术后应仔细评估肾功能，并应为患儿制定保护肾的免疫抑制方案[22]。

4 肝移植治疗MMA和PA的长期疗效

研究表明肝移植成功时，幸存患者的生活质量得到了改善，如急性代谢失代偿率大幅降低，饮食中的蛋白质限制可明显放松[23-25]。许多研究表明肝移植成功后，营养、骨代谢、内分泌功能和心理社会发育得到改善。有研究报道肝移植术后患者的认知功能、教育成就、生活质量得到提升[11]。肝移植效果主要在生物化学指标、心脏功能、肾功能、生长发育、智能发育、生活质量及经济效益等方面呈现。在生物化学方面，有研究报道肝移植术后患者的血清甲基丙二酸水平降至术前水平的(13.8±9.2)%[26]，而另一项研究报道的肝移植术后患者的血清甲基丙二酸水平与此相似[27]。此外，有研究发现，如将肝肾联合移植，则血浆甲基丙二酸水平可降至血液透析前的3%[28]。尽管酰肉碱(C3)/乙酰肉碱(C2)比值降低，但有一部分患者肝移植术后C3水平仍升高，这可以归因于蛋白质饮食的限制逐渐放松，肾功能持续恶化和骨骼肌质量增加[29]。据研究报道，在肝移植术后第1个月，MMA患者和PA患者的血清乳酸水平就有显著改善，表明代谢控制明显改善[14]。有研究对PA患者随访了10年以上，发现肝移植术后，有4例患者的扩张型心肌病和长Q-T间期综合征得到逆转[30-31]，因此肝移植也有益于患者心功能的改善。一项美国的研究也得出相似的结果，心肌严重扩张、左心室扩张和心功能异常的患者在肝移植术后2年，心脏扩张和左心室功能得到改善，临床症状和超声心动图均有改善。此外，有研究报道肝移植术后所有患者的肾功能均稳定或改善[14]。一项日本的研究对MMA患者进行调查，发现肝移植对患者的认知表现有好处[32]。另有研究报道的患者认知表现进展趋势相似，主要是防止智能再退化，维持在肝移植术前水平，但肝移植术后未见明显智能好转[15]。肝移植后结合预防措施来治疗急性代偿失调事件的研究证实了肝移植术后患者的生活质量得到了改善，从而减轻了父母的焦虑，其贝克焦虑量表得分从33.4分降至27.2分(P=0.001)，这意味着从“轻度焦虑”转变为“较小程度的焦虑”。 所有患者的年住院天数在肝移植术后大大减少，肝移植术前1年为(90.6±52.8) d，肝移植术后第1年至第5年分别为(28.2±20.4) d、(18.4±14.4) d、(5.3±14.3) d、(7.7±9.2) d和(6.2±4.7) d。在9例MMA患者和1例PA患者中，管饲率也从肝移植术前的67.8%大幅降至肝移植术后第2年的0.5%(P<0.000 2)。大部分患者在肝移植术后6个月内开始经口饮食。接受胃造口术的患者均在术后252～881 d内接受了胃造口闭合手术，生活质量得到了大幅改善。此外，该研究还模拟了MMA和PA患者的肝移植成本和效果，结果表明肝移植组比单纯营养支持组具有更高的成本效益，这归因于从代谢代偿失调中恢复所需的住院时间显著减少、饮食限制的放松以及生活质量的改善等[22]。

5 结语

尽管肝移植无法治愈MMA和PA[33-34]，但许多研究指出，肝移植能有效改善患者的生活质量[26,35-37]，获得更好的疗效并降低或消除代谢失代偿的风险[38]。应用杂合子父母供肝的亲体肝移植能获得满意的术后疗效，并能有效纠正代谢紊乱，经保守治疗无效的MMA和PA患儿应尽早接受肝移植治疗，以降低发生神经、肾脏、心脏等脏器损伤的风险。此外，肝移植围手术期和术后长期管理至关重要，术后应在重症监护病房中对患者进行严格监护，以控制出血、酸碱及电解质平衡、感染和呼吸困难。