血液净化治疗高脂血症性胰腺炎的研究进展

张琪月 朱如萍 唐国都 梁志海 唐永凤 许梦桃

急性胰腺炎(AP)是由多种原因引起的胰酶激活，继发胰腺局部炎性反应为主要特点，伴或不伴其他器官功能改变的疾病。AP的常见原因包括胆道结石、大量饮酒和高脂血症等。近年来由于人们生活水平的提高、饮食结构的改变以及诊疗技术的提高，高脂血症性急性胰腺炎(HLAP)的发病率呈逐年上升趋势。Fortson等[1]的研究显示，高脂血症约占AP病因的1.3%～3.8%；Yin等[2]报道HLAP在AP中的占比从2009年的13%上升至2015年的25.6%。HLAP患者的血脂水平与AP的严重程度有关[1,3-4]。三酰甘油(TG)水平降至5.65 mmol/L以下，不但可延缓病情发展[5]，还可预防AP复发[6]。HLAP具有年轻化、重症化、易复发、进展快等特点，HLAP的治疗要以较快的速度降低TG水平，以防TG分解产生的游离脂肪酸在短时间内通过各种途径对胰腺造成损伤。与其他病因导致的重症急性胰腺炎(SAP)一样，全身性炎性反应贯穿于高脂血症性重症急性胰腺炎(HLSAP)患者的整个病程，炎性因子可直接攻击正常器官及组织，导致多器官功能障碍综合征(MODS)等危及生命的并发症[7]。

因此，HLAP的治疗关键是在较短时间内快速降低血清TG水平和清除炎性因子以阻断全身炎性反应的进一步发生。通常情况下，禁食、降血脂药物、低分子量肝素或胰岛素可使HLAP患者的血清TG水平降低[8]，但采用上述常规治疗平均需3 d才能使TG水平降至10 mmol/L以下[9]。对于重度高脂血症患者来说，单纯采取上述治疗远远达不到迅速降血脂的目的，早期应用血液净化(BP)以快速降低血脂水平已得到认可[10]，许多研究表明BP可显著降低SAP患者血清炎性因子水平，从而阻断炎性因子的瀑布级联反应促发的全身过度炎性反应，可降低SAP患者的病死率和减少并发症发生[11-14]。本文就BP用于HLAP治疗的研究进展作一综述。

1 血液净化

BP主要通过某种特定的装置将患者血液引出体外，清除或替换部分致病物质，最终达到治疗疾病的目的。BP可分为间断性BP和连续性血液净化(CBP)两类，现将常用BP技术的原理及应用进展介绍如下。

1.1 间断性BP

血液透析(HD)对尿素、肌酐等小分子物质具有较高的清除率，而对中分子物质的清除率较低。由于HLAP患者中引起全身炎症反应综合征(SIRS)的大部分毒素、细胞因子、炎性介质及TG为中、大分子，理论上HD一般不用于HLAP的治疗。血液滤过(HF)清除中分子(如炎性因子、内毒素等)的效果较好。TG可能会阻塞滤器影响清除效果，因此一般将HF与其他BP技术联合应用。对于分子量较大的物质，以血液灌流 (HP)的疗效较佳。此外，HP还可吸附部分血脂，在临床上广泛应用于高脂血症患者[15]。但HP治疗过程中不能纠正水、电解质和酸碱平衡[16]，故HP常与其他BP技术合用。血浆置换(PE)是将患者的血液与健康者的血浆和白蛋白或血浆代用品等生理平衡液置换，从而达到清除毒物的目的[17]。PE 的特点是起效迅速，能有效清除包括血脂等大分子物质。采用新鲜冰冻血浆作为置换液进行PE，不仅可在2 h内迅速去除TG[18]，还可补充TG分解所需的脂蛋白酶和载脂蛋白[19-20]。 由于PE需大量血浆，有潜在的过敏反应、输血相关感染等并发症发生风险，且价格昂贵，故限制了其在临床上的广泛应用[17]。虽然美国应用委员会的循证指南中，PE用于治疗HLAP的推荐级别为Ⅲ类2C级[21]，推荐级别较低，但目前大量研究证实了PE的有效性。近年来双重滤过血浆置换(DFPP)逐渐得到认可，其优点是无需补充异体血浆，减少了血浆替代物的风险[17]。国内外研究显示经过DFPP治疗，HLAP患者的血清TG水平迅速降低，多数患者的腹痛、腹胀等临床症状得到明显改善, 住院时间明显缩短[22-24]。预防性应用DFPP治疗可降低AP复发的风险[22,25]。上述均为小样本研究，间断性BP的临床疗效仍需进一步探讨。

1.2 CBP

CBP 是一种连续渐进的，更符合血流动力学的稳定性的BP技术[26]，适用于不能耐受间歇性BP的患者。连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)是CBP的一种常用模式。在治疗SAP患者方面， CVVH中的高容量血液滤过(HVHF)具有能在9 h内有效快速地清除TG等中、大分子溶质的优点，也能满意清除小分子溶质[27-30]。在发病早期HVHF更能提高单核细胞免疫功能，稳定血流动力学，改善预后[31]。CVVH是目前临床上应用较广泛的CBP模式。

2 BP指征及应用时机

目前对于何时对HLAP患者进行BP治疗尚无定论。因BP是有创操作，费用昂贵，可致水电解质失衡、出血、感染等并发症发生。此外， HLSAP早期重要脏器的损伤尚属功能性，机体应激反应还未达到高峰，SIRS还可以调控；当病情进展至MODS时，有些器官损伤为器质性，难以逆转。因此，把握BP指征及应用时机十分关键，应用BP需慎重，应权衡利弊。

2.1 BP指征

首先确定何种患者需行BP。多数学者认为，HLSAP患者需尽快行BP治疗[32]。急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)>15分的HLAP患者可行BP治疗，HLAP患者在标准常规治疗效果不佳或行常规降血脂治疗后TG水平仍持续升高时，应尽早考虑行BP治疗。并发症发生风险较高的难治性AP及难治的HLSAP，是BP急诊治疗指征[18,33]。发病72 h内常规治疗后仍出现APACHEⅡ评分≥20、急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥漫性血管内凝血(DIC)、Glasgow评分<8的HLSAP患者，也可考虑BP治疗[30]。对于TG>56.5 mmol/L的HLSAP患者，BP治疗可减少胰腺炎复发，缩短住院时间，减少并发症发生[34-36]。

2.2 BP时机

一旦确定需行BP即可启动，治疗越早疗效越好。在HLSAP治疗上，BP较降血脂药物更迅速有效[10]。许多文献推荐在确诊HLAP 24 h内进行BP治疗，可快速将血清TG水平降至5.65 mmol/L以下[37-38]。

高TG血症所致的AP患者更易发生持续性SIRS，高TG血症可加重SAP，导致全身并发症及高病死率。降低TG水平可防止TG分解产生的游离脂肪酸在短时间内通过各种途径对胰腺造成损伤，从而阻断SIRS，改善病情。

也有研究表明BP治疗时间可放宽至发病后48 h内[6,35,39]。有研究报道，腹部症状和体征消失、急性肾损伤恢复或心率降至90次/min、呼吸频率降至20次/min或TG水平低于5.65 mmol/L，为停止BP治疗的指征[30,40-41]。

2.3 BP模式选择

2.3.1 单用BP

对于APACHE Ⅱ>15分的HLAP患者以及常规治疗HLAP效果不佳，或常规降血脂治疗后TG水平仍持续升高，需快速降低TG水平以改善预后或预防HLAP复发的患者，建议首选单用PE。使用新鲜冰冻血浆不仅可在数小时内快速降低TG，清除炎性介质，还可补充分解TG所需酶类，从而阻止病情恶化，改善预后。与PE相比，DPFF能更安全有效地降低TG水平，且无需补充异体血浆，可减少血浆替代物使用及其引起的过敏、感染传染病等风险[17]。目前仅有少数文献报道，许多医院尚未开展DPFF，有条件时可作为无法行PE时的替代选择。

2.3.2 联合BP

许多研究报道联合不同模式BP的疗效显著，联用原则：对于HLSAP、难治性HLSAP，发病72 h内常规治疗后仍出现APACHEⅡ评分≥20、急性肾损伤、ARDS、DIC、Glasgow评分<8的情况等，需快速降低TG水平，并需快速清除炎性介质，降低炎性反应水平，此时建议联用BP治疗。一种是PE、DPFF或HP快速清除TG等大分子物质，另一种是HF或CVVH联合有效清除中小分子的炎性介质，血流动力学不稳定患者优选CVVH[42]。研究发现，与常规治疗相比，HVHF联合HP可明显提高机体生理状况，改善预后[40,42-44]。He等[24]和Garg等[27]的研究表明，连续性血浆滤过吸附(CPFA)联合CVVH用于治疗HLSAP患者是安全有效的。

虽有研究报道HP与HD联用较单用HP更有效[45]，但HD主要以清除肌酐、尿素等小分子为主，而TG及炎性因子多为中、大分子物质，不论是单用还是联用BP，都不建议应用HD。

3 疗效分析

国内外多项研究均表明，对HLAP患者尽早应用PE，血清TG、淀粉酶水平可快速下降，血钙水平升高，且复发率也可降低，可减轻血液黏滞，缓解腹痛[20-21,46]。迅速将HLSAP患者的TG水平降至11.3 mmol/L，还可防止多器官并发症发生，并可缩短住院时间[37,39]，可安全有效地改善SAP患者的病情[32,35,47-48]。此外，PE在儿童及孕妇的HLAP治疗方面也有报道[49-50]。联合BP治疗可明显提高机体生理状况，阻止HLAP的病情进展，改善预后。但Miyamoto等[51]的回顾性研究显示，接受PE治疗的HLAP患者的血清TG水平与未接受PE治疗的HLAP患者无明显差异。Chen等[33]和Nakhoda等[52]的研究表明，PE不能改善HLSAP患者的总体死亡率或发病率。Miyamoto等[51]的研究在发病后3 d才开始应用PE治疗，结果可能与BP的应用时机不及时有关，PE虽能有效降低TG水平，但此时炎性反应已对器官功能造成不可逆损伤，即使积极应用BP治疗仍效果不佳。Chen等[33]的研究中PE组与非PE组是按照天数进行比较的，因PE治疗起效迅速，建议在治疗2 h后进行比较，而不是治疗1 d后，可能会得到不同的结果。今后仍需通过大量前瞻性研究来证实PE的有效性。

4 前景及存在问题

对于HLSAP患者，需要在其出现严重并发症之前迅速降低血清TG及炎性介质水平，阻断SIRS导致的MODS，此时BP无疑是较有效及安全的方法。BP技术为AP的治疗开辟了一个新途径[53]。

不同BP模式对致病物质的清除效果不同，针对每种BP模式的优缺点，较多的研究显示联合BP的疗效显著，但多为单中心小样本研究，对BP模式的选择无统一标准[28]，并且BP治疗对于HLAP患者远期预后的影响仍存在争议[51,54]，今后需进一步进行前瞻性多中心大样本临床研究及基础实验。此外，对于HLAP患者出现何症状、体征或血清TG水平达到何值时应启动BP治疗，目前鲜有文献报道，这些都是今后值得探索的方向。