吡咯生物碱导致的肝窦阻塞综合征的诊治进展

王露露 孙 璟

肝窦阻塞综合征(HSOS)，又称肝小静脉闭塞病(HVOD)，指由各种原因导致肝窦内皮细胞(HSEC)损伤、坏死，血流受阻，从而导致一系列临床症状出现，严重者可进展至多器官功能衰竭而死亡[1-4]。HSOS的病因在东、西方国家存在很大差异，在发达国家中大多是由于应用细胞毒性药物所致，如骨髓干细胞移植前应用照光及药物进行细胞减数的预处理[2]、结直肠癌肝转移时应用奥沙利铂作为主要的化学治疗药物[5-6]、肝移植时应用他克莫司[7]等；而在发展中国家，如中国、东南亚国家和非洲国家等，HSOS 大多是由于服用含吡咯生物碱(PA)的药物或补品所致[8-10]。含 PA 的植物广泛分布于世界各地，已知的6 000多种植物中有300种以上含有PA。中草药在中国广泛应用，许多中药含有PA，如野百合、千里光、天芥菜、康复力、巴拉圭茶、狗舌草、紫草、小柴胡汤、麻黄、金不换、土三七等[9]。近年来有研究报道应用土三七进行活血、化瘀治疗可引起HSOS。

1 发病机制

终末肝小静脉、HSEC和肝小叶第三带肝细胞损伤是HSOS的病理基础[11]。HSOS发病的不同时期肝脏的变化不同，急性期可见表面光滑的肿大肝脏，动物模型可见蓝色肝脏。光镜下见肝小叶中央静脉及小叶下静脉的内膜肿胀、管腔狭窄和血流受阻，肝窦显著扩张、淤血及不同程度的肝细胞坏死，红细胞、血小板外渗进入肝窦和Disse腔，呈典型出血坏死性改变[12-13]。亚急性期可见中央静脉周围出现纤维化，持久性血流障碍。慢性期病理改变类似于心源性肝硬化[14]。

PA引起HSOS的致病机制尚未完全阐明，有研究提示PA对HSEC有毒性破坏作用[15]。水溶性PA经肠道吸收后，由门静脉系统进入肝脏。PA被肝细胞摄取后激活微粒体细胞色素p450酶(主要是CYP3A4)氧化还原，形成去氢吡咯生物碱(DHPA)和脱氢维甲酸(DHR)。DHPA和DHR与谷胱甘肽(CSH)或肝细胞内大分子物质(如蛋白质)相互作用，分别形成吡咯-CSH结合物[16]或吡咯-蛋白质加合物(PPA)[17]。PA代谢产物与CSH结合则被解毒，而PPA可引起肝细胞损伤[18]。由于HSEC相对缺乏CSH，或由于常染色体隐性遗传病导致CSH严重缺乏者，PPA产生过多，而 HSEC 对 PPA 更易感而受到损伤[19]。PPA可与F-肌动蛋白结合(F-肌动蛋白是细胞支架物)，触发 F-肌动蛋白解聚而激活金属蛋白酶-9(MMP-9)释放。通过MMP-9作用，使细胞基质降解，HSEC之间的间隙增大，导致细胞间连接松弛并脱落到Disse腔，肝窦的内皮细胞、库普弗细胞和星状细胞被释放出[20]。坏死的HSEC形成栓子阻塞了肝窦的血流，进而引起静脉腔狭窄，从而减少肝窦流出的血流，导致窦后性门脉高压[21]。此外，有研究显示，肝窦和Disse腔之间的一氧化氮(NO)消耗与疾病进展有关，当NO消耗时，肝窦血管内皮加紧收缩，使细胞间连接更加松懈、易脱落，更多HSEC掉落导致阻塞血管[22]。在大鼠模型中实验组动物血小板计数明显减少，电镜观察到Disse腔间隙中有血小板凝聚，提示外渗的血小板参与HSOS的发病[23]。中央静脉血流阻塞导致肝充血，进而发生血性肝实质坏死，引起一系列HSOS的临床综合征，如体质量增加、肝肿大和黄疸等。

2 临床表现和实验室检查

不同病因引起的HSOS的临床表现不同， 骨髓干细胞移植(HSCT)后引起的HSOS通常病变较严重，奥沙利铂及他克莫司引起的HSOS则病变较轻[7]。由PA引起的HSOS (PA-HSOS) 因发病时间不明，未受到重视，目前尚无大样本的统计学调查。住院患者中绝大部分出现腹水，肝肿大者占65%～92%，黄疸者占40%～60%，脾肿大者占27%～34%，少部分在胃镜下可发现食管或胃底静脉曲张等[8,24]。患者在不同病期表现各异，严重程度也不同，当发生多器官功能衰竭时，病死率可达40%[10]。实验室检查显示，患者肝功能异常主要表现为总胆红素升高，或者合并丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和(或)碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)的升高。Gao等[25]应用超高效液相色谱-串联质谱法检测血液中的PPA水平，显示具有较高的敏感度。有研究指出，基因多态性、透明质酸和血管黏附分子-1都可作为诊断HSOS的血清学标志物[26]。但血液中的PPA在40 d后会消失或减少，并且可能与其他物质结合而干扰检测结果，导致测试假阴性。

3 影像学检查

临床实践表明，影像学检查对诊断HSOS具有明显价值。超声是一项经济、方便、无创、可重复的检查。HSOS 患者腹部超声常表现为肝脏增大、回声减低、分布不均和脾大；多普勒彩色超声显示肝静脉内径变细、门静脉增宽、血流速度减低[27]。CT平扫征象常表现为腹腔积液、肝脏肿大、肝脏密度降低、胆囊壁增厚。CT增强扫描分三期：动脉期一般无特殊发现；门静脉期肝脏呈斑片状、类地图状强化，可见低灌注区，是HSOS的典型征象；平衡期可见胆囊壁增厚[28]。MRI检查对HSOS的诊断有一定价值，PA引起的HSOS常表现有腹水、斑片状肝脏增强、右支肝静脉狭窄或闭塞、肝脏肿大和胆囊壁增厚[29]。MRI增强提示出现动脉期不均匀强化，呈“花斑”样，延迟更加突出，MRI与MSCT联合应用可提高HSOS的诊断准确率[30]。MRI是一项无创、无辐射的检查，且有特征性的表现，可为HSOS的诊断提供一定的参考价值。

4 诊断

根据患者的病史、临床表现、化验数据、影像学检查、生物学标志物及病理等综合资料分析，基本可以明确诊断。目前国际上常用于HSOS的诊断标准是新西雅图和 Baltimore标准[31]。但在西方国家HSOS的病因与中国有很大不同，因此2017年中国学者根据国情修订了南京标准[32]：(1)PA接触史；(2)腹胀和(或)肝区疼痛、腹水；(3)血清总胆红素升高或其他肝功能异常；(4)典型的 CT 或 MRI 表现。满足以上4条并排除其他病因，或病理明确可诊断PA-HSOS。

5 治疗

目前对于PA-HSOS仍无特效的治疗方法。目前的治疗方案主要是停止服用PA，并根据病情进行个体化治疗。对于轻症住院患者停止接触PA后，予以对症治疗如保肝、补液可缓解症状，甚至可自行恢复[9]。对于非轻症患者需要在对症治疗的基础上，加用抗凝治疗、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)、肝移植等。对症治疗主要指维持水电解质平衡，补充白蛋白，应用利尿剂改善水肿等。有研究表明，对PA-HSOS患者使用抗凝治疗(低分子肝素联合华法林)相较于无抗凝治疗者的预后有显著改善[16]，但是仍缺乏大样本的随机对照试验表明其确切效果。对于腹水严重者建议行穿刺引流，TIPS对于难治性腹水有较好的疗效，但无明确证据表明可提高患者生存率[33]。对于肝衰竭患者可考虑行肝移植，可降低患者的病死率。对于多器官功能障碍患者，可能需要行血透或者机械通气。在国外，对于HSCT导致的严重HSOS(HSCT-HSOS)患者，可使用去纤苷(每日5～60 mg/kg)，5 d为一个疗程，有研究报道35%患者的病情可得到缓解。但在中国该药尚未获得批准使用，故对其治疗 PA-HSOS 的疗效尚不清楚。国外有研究显示，激素可用于治疗儿童 HSCT-HSOS，具有一定的疗效，但可引起感染等严重并发症[34]。

6 结论

东西方国家HSOS的病因不同，在中国因普遍应用中草药，导致HSOS的主要病因是服用和(或) 接触PA。目前报道指出，病情严重的住院PA-HSOS患者的病死率高达40%。PA-HSOS的机制仍待进一步研究，同时对于疾病的分期和严重程度的判断还有待进行大样本的随机对照研究。建议今后在三级甲等医院完善 PPA的检测，便于早期精准地诊断HSOS。此外，HSOS的预防性抗凝治疗、去纤苷、激素等治疗仍需要进行大量的前瞻性研究，以此确立适用于中国PA-HSOS防治的较好策略。