运动预适应对尿毒症心肌病发挥保护作用的研究进展

王东泰，谢家和，谢东明

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.第一附属医院心内科，江西 赣州 341000)

1 尿毒症心肌病发病机制

尿毒症心肌病主要的病理学特点为心肌细胞增生肥大，供血区相对减少，以心肌细胞间质纤维化及心室重塑为主要表现，由于引发的灌注障碍体循环压力容量负荷增加，最后进一步发展引起心室肥厚,舒张、收缩功能的不全[1]。尿毒症心肌病患者的心血管疾病危险因素很复杂,包括吸烟、糖尿病、肥胖、高血压等可控与不可控心血管危险因素，患者尿毒症环境下所产生的某些特殊危险因素也起了至关重要的作用,例如电解质紊乱、透析不充分、继发性甲状旁腺亢进在这些多重因素的综合影响下，尿毒症患者心肌的结构和功能可发生一些特异性及非特异性改变。

1.1代谢紊乱甲状旁腺素(PTH)为甲状旁腺所产生，有升高血钙，降低血磷的作用，对钙磷代谢有着重要的生理学意义，它是尿毒症的一种中分子心脏毒素,当血液中PTH水平过高时,可造成心肌、血管、脂类代谢等损害，钙磷代谢紊乱会导致血管的钙化，软组织钙化也常见于终末期肾病患者[2]。大量研究显示，尿毒症患者和动物心肌钙含量增加[3]；这些都是由于钙盐异常沉淀所引起，当然，血钙对于心室肌而言，是必不可少的兴奋因子，对心肌收缩起正向推动作用，而大量的血钙灌注可能使得心室肌做功增加、耗氧量增加，从而进一步加速心肌损害。

1.2尿毒症毒素的作用肾功能逐渐减退时，本身呈现缺血低灌注状态，肾脏对多种代谢产物和毒性物质清除率减低，这样，复杂多样的代谢产物和毒性物质不断在体内蓄积并可引起心肌损害和心功能异常[4]，它们主要的毒性机制通过氧化应激内皮细胞、白细胞的结构功能,使得这类细胞氧化呼吸过程被阻断，无法发挥其正常作用，因而加快血管粥样硬化的进程、刺激心脏、肾脏组织出现钙化、纤维化、胶原粘连进而影响心肌正常运转。

1.3高血压和心脏容量负荷加重高血压在尿毒症心肌病发生发展中起到重要的作用，病理性的高压水平使得其出现颗粒性固缩肾，持久存在的血压高水平促使心脏后负荷增加,引起心肌细胞肥大,心肌纤维化,心肌细胞核及线粒体的增大，从而导致心肌供能不足，前期发生向心性肥大，后期出现离心性肥大[5]。

1.4贫血与心肌缺血促红细胞生成素由肾脏所分泌而产生，肾功能衰竭时分泌促红细胞生成素减少，导致患者可存在轻至中度的贫血，长期的贫血使得心肌供血区域减少，心肌细胞耗氧量增加，持久状态下的缺血缺氧可导致心肌线粒体能量代谢障碍，从而直接导致心肌收缩、舒张功能同时下降；另外，尿毒症患者终末期冠状动脉血管发生钙化，导致血管狭窄，造成心肌缺血的进一步发生发展，使尿毒症患者的心功能更加持续性恶化。

2 运动预适应诱导的生理性心肌肥厚可能抵抗尿毒症病理性心肌病

近年来，运动对人们的益处已被大家广泛接受，运动引起的生理性心肌肥厚，不但不损害心脏功能，反而增加心力储备。我们知道，经常参与体育锻炼的运动员，他们与普通人相比，有着更为丰富的心肺储备活动量，在安静状态下，他们心率较低，这样便使得心室等容舒张期时限延长，心肌有充足的时间容纳血液，一旦有刺激出现，心肌有足够血液储备量去应付各种突发情况，因而无需出现心肌超负荷运转，大大减少心肌病理性肥厚发生的可能性。有研究证明运动作为心肌肥厚预适应因子可以保护压力负荷诱导性心衰，在C57BL/6小鼠运动4周后行肾脏5/6切除的肾衰模型中发现，与对照组相比，有运动预适的小鼠心肌病变明显减轻，表现为心重/体重比增加幅度明显降低[6]。这提示，对于病理性心肌肥厚而言，运动预适应这一简单可行的生理性刺激却是一个保护因子。

3 氧化应激是运动预适应诱导的病理生理学基础

氧化应激对细胞的存活状态有重要影响，低浓度活性氧簇(ROS)对细胞信号转导及基因生理功能调节有重要意义，但是过量ROS对机体是不利的。运动锻炼可以增强心脏抗氧化能力及保护心脏应激损伤的作用早已广泛认可[7-8]。FARAH等[9]报道，运动可以提高心肌抗氧化能力，减少细胞毒性物质过氧亚硝基阴离子(ONOO--)的产生，减轻心肌缺血-再灌注损伤。同样文献报道血浆硫酸吲哚酚(Indoxyl Sulfate，IS)水平升高会增加左室舒张功能不全的风险，IS也可以刺激细胞内活性氧ROS过量生成导致尿毒症心肌病[10]。抗衰老蛋白Klotho可以抑制细胞氧化应激水平，并可以保护尿毒症心肌病[11]。

4 生理性Ang Ⅱ反复预刺激可能是运动预适应发挥保护效应的前提

运动时神经体液系统被激活，Ang Ⅱ水平增加，血压升高、心率增快，相反经过一定周期运动锻炼后，血压、心率反而低于运动前水平，研究表明，Ang Ⅱ预刺激可以产生抗肥厚记忆，保护后续病理性刺激，表现为预适应组新生大鼠心肌细胞(NRCMs)细胞面积及心肌肥厚标志物ANP和β-MHC增加幅度明显降低[12-14]。这提示，运动预适应发挥保护效应要想发生的前提可能是Ang Ⅱ反复预刺激首先参与进来，进而出现一系列的生理学行为，保护机制被激活运转。

5 Sirt3可能是运动预适应发挥保护效应的重要介导因子

Sirt3组蛋白去乙酰化酶家族成员(Sirtuin)之一, 也是一个人类长寿蛋白，拥有众多生物学功能，可以通过调节氧化应激，降低细胞内ROS水平等机制发挥心肌细胞保护作用[15-16]。有实验发现，C57BL/6小鼠运动4周后心肌Sirt3表达明显升高，Sirt3可以增加抗氧化因子FoxO3a，锰超氧化物歧化酶(MnSOD)及过氧化氢酶(CAT)的产生，降低细胞ROS水平，调节生长信号因子Akt、GSK3β活性，抑制促肥厚因子GATA4、NFAT、elf4E、S6P等表达，进而抑制心肌肥厚，延缓心衰进展[17-18]。此外Sirt3也参与抑制肥胖性及阿霉素诱导性心肌肥厚的调控[19-20]。

6 生理性心肌肥厚与病理性心肌肥厚的信号通路存在交叉感应

有研究表明，生理性心肌肥厚与病理性心肌肥厚的信号通路存在对话，可以相互调控。 磷脂酰肌醇3激酶PI3K(p110α) 是生理性肥厚的调控因子，而运动即可激活心肌PI3K，可以对抗后续压力负荷诱导的病理性心肌肥厚，从而发挥保护心脏功能的作用[21]。同样凋亡信号调节激酶1(ASK1)及丝裂原活化蛋白激酶通常(p38)被认为参与病理性心肌重构，但是TANIIKE等[22]研究结果显示，ASK1及p38也可负性调节运动引起的生理性心肌肥厚，ASK1-/-及p38a亚型特异性敲除小鼠进行4周游泳训练后，与相应野生鼠比较，心肌生理性肥厚明显增加。类似作用的还有转录因子CCAAT(C/EBPβ)，运动可以下调C/EBPβ并产生抗肥厚记忆，抵抗病理性刺激[23]；既往研究证实压力负荷去除后，可以获得抗肥厚、抗心衰记忆，诱导一些心脏保护因子表达，发挥心脏保护作用。解除肥厚刺激因素后心肌细胞S100A8和S100A9表达升高，进一步通过抑制促肥厚信号calcineurin/NFAT，减轻心肌肥厚，缓解心衰[12]。研究报道，转录因子EYA2在压力负荷去除后显著升高，可以抑制压力负荷诱导心肌肥厚；腺病毒过表达新生大鼠心肌细胞EYA2可以抑制去甲肾上腺素引起的心肌细胞肥大及减低肥厚标志物表达[24-25]。生理性心肌肥厚与病理性心肌肥厚之间的交叉对话为寻找生理性肥厚预适应运用到心肌病的防治提供了理论支持。

7 结 语

近年来随着肾脏替代治疗的不断发展，尿毒症患者的寿命明显延长，但是费用昂贵，排斥反应存在，治疗代价成本高，因此，探索研究尿毒症心肌病的病理过程及发病机制刻不容缓，能否通过生理性刺激及靶点治疗作用进而减轻病理性心肌肥厚和间质纤维化等心肌损害，可能将为尿毒症心肌病患者的治疗提供新思路、新方向。